マイクロサテライト不安定性陽性消化器癌の免疫学的診断系の確立と癌ワクチンへの応用

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470124
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 今井 浩三 札幌医科大学, 医学部, 教授 (60117603)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊東 文生 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90223180) ; 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 助手 (40332910)
• Keywords: マイクロサテライト不安定性 / MSI / 消火器癌 / 免疫学的診断

Research Abstract

DNAミスマッチ修復遺伝子の異常によるマイクロサテライト不安定性(MSI)は、家族性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)のみならず一般の胃・大腸・子宮体癌、重複・多発癌などの発癌・進展機構との関連が注目されている。MSI陽性腫瘍において高頻度にみられる遺伝子異常は、遺伝子coding領域に単純繰り返し配列を有する標的遺伝子のフレームシフト変異である。TGP-β-RIIに最も多く見られる1塩基の決失がおこると、フレームシフトにより、carboxy1末端に全く新しい34のアミノ酸を有するtruncated proteinが出現する。同様にしてMSI陽性腫瘍においては、hMSH3、hMSH6、BAX他の標的遺伝子のフレームシフト変異により、多くのaberrant oligopeptidsが産生されることとなる。これらは免疫原性が強く、宿主免疫系により非自己と判断されるため、強い免疫反応を誘導すると考えられる。
このような例として我々は最近MSI陽性胃癌において、β2-マイクログロブリンのフレームシフト変異が高頻度にみられ、さらに変異を有する症例の予後が不良であることを明らかにした。これらの研究結果は、MSI陽性腫瘍において、aberrant oligopeptideを有する細胞群が、一定の免疫応答の結果としてpositive selectionされている可能性を強く示唆する。さらに、MSI陽性消化器癌における標的遺伝子の変異により産生されるaberrant oligopeptidesに対する抗体産生を検討したところ、immunoassayにより抗体産生が見い出された。現在、T細胞応答についても検討中である。

Research Products

• [Publications] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway"Adv Cancer Res. (in-press). (2002)
• [Publications] Nishimura S, Imai K, et al.: "Adenovirus-mediated transfection of Caspase-8 augments anoikis and inhibits. Peritoneal dissemination of human gastric carcinoma cells"Cancer Res. 61. 7009-7014 (2001)
• [Publications] Kikuchi T, Imai K, et al.: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. (in-press). (2002)
• [Publications] Yamamoto H, Imai K, et al.: "Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metallo-proteinases in human pancreatic adenocarcinomas : Clinicopathologic and prognostic significance of matrilysin expression"J Clin Oncol. 19. 1118-1127 (2001)
• [Publications] Sasaki Y, Imai K, et al.: "Adenovirus-mediated transfer of the p53 family genes, p73 and p51/p63 induces cell cycle arrest and apoptosis in colorectal cancer cell lines : potential application to gene therapy of colorectal cancer"Gene Therapy. 8. 1401-1408 (2001)
• [Publications] Adachi Y, Imai K, et al.: "Expression of angiomodulin (tumor derived adhesion factor/MCA25) in invading tumor cells correlates with poor prognosis in human colorectal cancer"Int J Cancer. 95. 216-222 (2001)