誘導型ヘムオキシゲナーゼのストレス応答による肝臓・網内系機能制御の分子基盤

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470128
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 末松 誠 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00206385)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 和田 洋一郎 東京大学, 駒場オープンラボラトリー, 助手 (10322033) ; 小沢 伸晃 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70224219)
• Keywords: 一酸化炭素 / ヘムオキシゲナーゼ / 可溶性グアニル酸シクラーゼ / シトクロームP450 / 微小循環 / 肝臓 / マクロファージ

Research Abstract

本研究では肝臓で構築されたこれまでの研究結果をもとにCOによる臓器機能制御のメカニズムに関する知見をもとに肝臓およびその他の臓器でのマクロファージ機能とHO-CO系を介した生理作用の解析を行った。またCOが結合可能なセンサー分子としてsoluble guanylate cyclase(sGC)の分布についても、肝臓では血管周皮細胞である伊東細胞と肝細胞に、網膜では機能未知の支持細胞であるMuller s glia cellに豊富に発現していることが明らかになった。網膜組織ではHO-2はおなじMuller s glia cellに高発現しておりneural NOSの発現はAmacrine cellにわずかに発現するのみであった。以上より肝臓や網膜ではCOがNOに比べて比較的豊富に存在し、cGMP生成制御因子として作用しうることが示唆された。一方、本研究の主眼のひとつであったHO-1による酵素活性に依存しない作用機序による細胞機能調節の可能性は本酵素の遺伝子のstable transfectantをヒトマクロファージU937細胞における網羅的transcriptome解析により開かれた。Transcriptomeを野生型と変異型HO-1発現細胞で詳細に検討すると、U937は酵素活性を欠失させたH25A mutant HO-1を発現させることによりcatalaseの発現増加や細胞内glutathioneの増加(細胞内の合成の増加ではないと考えられる)などにより抗酸化ストレス耐性を獲得することが明らかになった。この現象の作用メカニズムは単なるdominant negative effectとは考えられず、mutant protein自身に未知の生物作用があることを示唆するものであり、さらに現在検討を進めている。

Research Products

• [Publications] Taniai, H., Suematsu, M., et al.: "Protective roles of enddothelin B receptor-mediated nitric oxide generation in hepatobiliary dysfunction in anoxiareoxygenated perfuse rat liver"Hepatology. 33. 894-901 (2001)
• [Publications] Kyokane, T., Suematsu, M., et al.: "Carbon monoxide from heme catabolism proyects against hepatobiliary dysfun-ction in endotoxin-treated rat liver"Gastroenterology. 120. 1227-1240 (2001)
• [Publications] Imai, T., Suematsu, M., et al.: "Vascular smooth muscle cell-direct overexpression of heme oxygenase-1 elevates blood pressure through attenuation of nitric oxide-Induced vasodilation in mice"Circ Res. 89. 55-62 (2001)
• [Publications] Morisaki, H., Suematsu, M., et al.: "Role of carbon monoxide In leukocyte and platelet dynamics in rat mesentery during sevoflurane anesthesia"Anesthesiology. 95. 192-199 (2001)
• [Publications] Uwatoku, R., Suematsu, M., ea al.: "Kupper cell-mediated recruitment of rat dendritic cells to the liver : roles of Nacetylgalactosamine-specific sugar receptors"Gastroenterology. 121. 1460-1472 (2001)
• [Publications] Ozawa, N., Suematsu, M., et al.: "Leydig cell-derived heme oxygenase-1 regulates apotosis of premeiotic germ cell in response to stress"J.Clin.Invest. 109. 457-467 (2001)
• [Publications] Suematsu, M., Makino, N., et al.: "In Free Radicals In Digestive Diseases(eds. Yoshikawa, T., Niki, E.)Karger"Mechanisms for carbon monoxide-mediated protection against hepatobiliary dysfunction(in press).