胆汁膵外分泌、胃機能調節におけるCCK受容体機能分担と遺伝子発現調節

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470131
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 宮坂 京子 東京都老人総合研究所, 臨床生理部門, 研究室長 (90166140)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増田 正雄 東京都老人総合研究所, 臨床生理部門, 助手 (20260284)
• Keywords: コレシストキニン / コレシストキニンA受容体 / 遺伝子多型 / 分子機構 / 消化器機能 / 胆嚢 / 膵臓 / 胃排出速度

Research Abstract

ヒトCCK-A受容体mRNAを測定するためcompetitive PCR法を確立し、膵臓のmRNAの定量をおこなった。ヒト切除膵臓では、10例中9例が測定限界以下であり、ヒト膵臓におけるCCK-A受容体の生理的機能は、殆度期待できないと判断した。
ヒト小腸におけるI^<125>CCK-8を用いたmicroautographyでは、小腸粘膜に結合がみられた。これらの結果から、ヒトにおけるCCKの膵酵素分泌刺激作用は、直接膵臓に働くのではなく、小腸(神経)を介した間接的作用であることを確認した。
ヒト胆嚢では、CCK-A受容体遺伝子発現はNorthern blotで十分に検出可能でN一端抗体は、CCK-A受容体をWestern blotで検出可能であった。
肥満と胆石を併存する14例中9例にコレシストキニン(CCK)-A受容体遺伝子のプロモーター領域に2箇所の塩基置換(-128のGがT、-81のAがG)があることがわかった。転写活性は、塩基置換によって変化しなかった。メチル化と脱メチル化の度合いによって、遺伝子発現量が変化していた。
CCK-A受容体ノックアウトマウスは、膵臓組織、酵素含有量に異常はみられず、CCK以外の刺激に対して、正常に反応した。しかし、胆嚢収縮は生じなかった。胃排出速度は、かわらなかった。胆石発生率が1年齢で、欠損マウスで高かった。

Research Products

• [Publications] 船越顕博: "CCK-A受容体遺伝子異常と生活習慣病。"日本消化器病学会雑誌. 97. 311-318 (2000)
• [Publications] 船越顕博: "コレシストキニン(CCK)受容体"臨床消化器内科. 15. 427-435 (2000)
• [Publications] 船越顕博: "膵外分泌とCCK受容体"胆と膵. 21. 205-212 (2000)
• [Publications] 宮坂京子: "膵外分泌の体液性調節-膵外分泌抑制ホルモン"胆と膵. 21. 193-198 (2000)
• [Publications] 木谷健一: "21世紀の高齢者疾患はどう変わるか-病型、診断法、治療法など、8)肝。胆。膵疾患"Geriatric Medicine(老年医学). 39. 70-75 (2001)
• [Publications] Miyasaka K: "Inhibitory effect of somatostatin on CCK release is independent of luminal LCRF content in conscious rats."Pancreas. In press.
• [Publications] Kawanami T: "Oral administration of a synthetic trypsin inhibitor increases pancreatic duct function in CCK-A receptor-deficient rats."Pancreas. 20. 394-400 (2000)
• [Publications] Suzuki S: "Regulation of pancreatic secretion by vagal nerve during short-term duct occlusion in conscious rats."Pancreas. 20. 94-101 (2000)
• [Publications] Suzuki S,: "Induction of acute pancreatitis by cerulein in human IL-6 gene transgenic mice."Pancreas. 21. 86-92 (2000)
• [Publications] Shimokata H: "Distribution of geriatric disease-related genotypes in the National Institute of Longevity Sciences, Longitudinal Study of Anging (NILS-LSA)."J Epidemiology. 10. S46-S55 (2000)
• [Publications] Funakoshi A: "Body fat content is related to cholecystokinin A receptor gene promotor polymorphism."FEBS Lett. 466. 264-266 (2000)
• [Publications] Kanai S: "Inhibitory effect of central calcitonin-gene related peptide (CGRP) on pancreatic secretion in cionsious rats."Jpn J Physiol. 50. 243-248 (2000)
• [Publications] Ichikawa M: "Difference in diurnal rhythm of energy expenditure between rats with obesity and glucose intolerance, and streptozotocin-induced diabetic rats."J Nutr. 130. 2562-2567 (2000)
• [Publications] Ohta M: "Mechanism of delayed gastric emptying in naturally occurring CCK-A receptor gene knockout (OLETF) rats."Jpn J Physiol,. 50. 443-448 (2000)
• [Publications] Shimazoe T: "Entrainment function in the suprachiasmatic nucleus of streptozotocin-induced diabetic rats."Jpn.J.Pharmacol.. 83. 355-358 (2000)
• [Publications] Kurosawa M: "Effects of systemic injection of interleukin-1β on gastric vagal afferent activity in rats lacking type A cholecystokinin receptors."Neurosci Lett. 293. 9-12 (2000)
• [Publications] 宮坂京子: "Advances in Aging and Health Research 1999"長寿科学振興財団. 140 (2000)