遺伝子改変マウスを用いたARDS発症分子機序の解明及び治療法開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470134
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (40208004)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 魚住 尚紀 日本学術振興会, 特別研究員 (70313096) ; 横溝 岳彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60302840) ; 栗原 裕基 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (20221947) ; 石井 聡 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10300815)
• Keywords: ARDS / LPS / CGRP

Research Abstract

ARDS(Adult Respiratory Distress Syndrome、成人呼吸促迫症候群)は、発症後短時間で肺水腫、低酸素血症を呈する急性呼吸不全が特徴であり、死亡率が40-70%にも達する予後不良の疾患である。ARDSの主要な発症誘因として、1)敗血症、2)胃液(塩酸)誤嚥などによる急性肺損傷が指摘され、発症機序には種々の炎症関連物質が複雑に関与している可能性が想定されているが、その分子機構は未だ明かではない。また治療の標的が不明確であるため、有効な治療法、治療薬も存在せず画期的な新治療法の開発が急務とされている。
PAF、エイコサノイド、CGRPなどのメディエーターは、重要な炎症関連物質と想定され、ARDS発症の分子機構に寄与している可能性が推察される。本研究では、発生工学的手法を応用し、1)PAF、2)細胞質性ホスフォリパーゼA_2(cytosolic phospholipase A_2,以下cPLA_2)、および3)CGRP、のARDS発症分子機序における意義について検討した。
1)PAF受容体ノックアウトマウスおよびトランスジェニックマウスを用いて、塩酸気管内投与によりARDSモデルを作成した。その結果、PAF受容体ノックアウトマウスでは肺水腫、呼吸不全が抑制され、トランスジェニックマウスでは肺水腫、呼吸不全が増悪することが観察された。
2)cPLA_2遺伝子ノックアウトマウスを用いて、敗血症(LPS投与)および胃液吸引(塩酸気管内投与)モデルを作成した。その結果、いずれのモデルにおいても、ノックアウトマウスでは肺水腫、呼吸不全、好中球浸潤が抑制され、生存率が改善することが観察された。
3)CGRPノックアウトマウスを用いて、塩酸気管内投与によるARDSモデルを現在、解析・検討中である。

Research Products

• [Publications] T.Nagase, et al.: "Airway hyperresponsiveness in transgenic mice overexpressing platelet activating factor receptor is mediated by an atropine-sensitive pathway"Am J Respir Crit Care Med. 165. 200-205 (2002)
• [Publications] Y.Yamaguchi, S.fukuhara, T.Nagase, et al.: "A novel mouse β-defensin, mBD-6, predominantly expressed in skeletal muscle"J Biol Chem. 276. 31510-31514 (2001)