筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発の総合的研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470141
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 阿部 康二 岡山大学, 医学部, 教授 (20212540)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 割田 仁 岡山大学, 医学部・附属病院, 助手 (60325115) ; 柏原 健一 岡山大学, 医学部・附属病院, 講師 (80204387)
• Keywords: ALS / SOD / トランスジェニックマウス / 遺伝子治療

Research Abstract

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの選択的細胞死を惹起して筋萎縮をもたらす進行性難治性筋疾患であり、5〜10%は遺伝性である。平成12年度は、変異Cu/ZnSOD遺伝子を導入したトランスジェニックマウスモデルを用いて、まず近年注目されている変異SODの存在による細胞内沈着物質の生成機序について、マウスが発病にいたる30週齢までの各段階において、脊髄組織を免疫組織病理学的に検討し、細胞内沈着物質の生成時期とその免疫組織生化学的特徴について明らかにした。次いで、運動ニューロン障害と軸索輸送異常の関連について、マウス坐骨神経結紮モデルにおいて、順行性分子モーターと逆行性分子モーターの蓄積異常を基にfast axonal transportの異常を検討する一方、脊髄ラベル法により坐骨神経内のslow axonal transport異常についても検討した。さらにアポトーシスの観点からの運動ニューロンの生と死のシグナルアンバランスの問題を解決するために、各週齢ごとのマウス脊髄において、PI3KやAkt1,Bcl2といった細胞生存シグナルの変化と各種caspasesやBax,cytochrome Cといったアポトーシスシグナルの変化を、DNA損傷マーカーであるTUNEL染色などと比較した結果、本モデルにおいて早期から生存シグナルの低下が見られることを見い出した。これらの研究により、本年度研究の当初目標は達成されたものと考えられる。

Research Products

• [Publications] Hayashi et al.: "loss of bag・1 immunoreactivity in rat brain after transient MCAO."Brain Res.. 852. 496-500 (2000)
• [Publications] Sakurai et al.: "Cyclin D1 and CdK4 protein induction in motor neurons after transient spinal cord ischemia."Stroke. 31. 200-207 (2000)
• [Publications] Wang et al.: "Reduction of ischemia brain injury by topical application of IGF・1 after transient and MCAO in rats."Brain Res.. 859. 381-385 (2000)
• [Publications] Narai et al.: "Isolated abducens nerve palsy caused by vascular compression."Neurology. 55. 453-454 (2000)
• [Publications] Sakurai et al.: "Adenc virus-mediated GDNF gene delivery reduces motor neuron injury after transient spinal cord ischemia in rabbits."J.Thorac.Cardiovase.Surg.. 120. 1148-1157 (2000)
• [Publications] K.Abe: "Therapeutic potential of neurotrophic factors and neural stem cells against ischemic brain injury."J.Cereb.Blood Flow Metabol.. 20. 1393-1408 (2000)