2002 Fiscal Year Annual Research Report
心不全の悪化過程におけるエンドセリンの役割に関する分子生物学的・生理薬理学的研究
| Project/Area Number |
12470147
|
|---|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 教授 (60222329)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055)
後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
|
|---|
| Keywords | 分子循環器学 / 心不全 / エンドセリン / 薬理学 / 病態生理学 / エネルギー代謝 |
|---|
| Research Abstract |
心筋エンドセリン-1(ET-1)遺伝子の発現増大のメカニズムの詳細は、不明な点が多い。一方、PPAR-αは核内レセプターの一種であり、血管の炎症過程においてNFκBやAP-1によって制御を受ける遺伝子の発現を抑制することが知られている。AP-1は心肥大における重要な分子でもあるが、心肥大過程におけるPPAR-αの活性化との関連についての詳細は不明である。本研究にてPPAR-α活性化と心筋ET-1遺伝子発現増大のメカニズムについて検討した。PPAR-α活性化薬であるフェノフィブレート(10μM)は、培養心筋細胞においてET-1刺激による細胞径の増大・蛋白合成・c-Jun mRNAの発現増大を、有意に抑制した。フェノフィブレートは、c-JunおよびJNKのリン酸化レベルを抑制したが、ERKのリン酸化は抑制しなかった。フェノフィブレートは、ET-1刺激によるET-1遺伝子の発現を抑制し、また、ET-1遺伝子5'上流領域をレポーター遺伝子としたルシフェラーゼアッセイにおいても、ET-1刺激によるルシフェラーゼ活性の増加をFENは有意に抑制した。ET-1またはPMA刺激によるAP-1プロモーター活性の増加もフェノフィブレートは有意に抑制した。ゲルシフトアッセイにおいて、フェノフィブレートはET-1またはPMA刺激によるAP-1のDNA結合活性の増加を抑制した。ラット圧負荷心肥大に対するフェノフィブレートの効果を検討した。腹部大動脈狭窄(AB)手術24時間後、フェノフィブレート投与群の左室重量の増加は非投与群に比べ有意に抑制されていた。ABラット左室におけるET-1 mRNAの発現増加は、フェノフィブレート投与群では非投与群に比べ有意に抑制されていた。また、心肥大のマーカーであるBNP mRNAおよびβ-MHC mRNAの発現も同様の傾向を示した。PPAR-αの活性化は、AP-1の活性化を抑制することによりET-1による心肥大を抑制するが、それは、JNK pathwayの抑制を一部介していることが示唆された。また、PPAR-αの活性化は圧負荷による初期の心肥大を抑制することが示唆された。
|
-
[Publications] Murakoshi N, Miyauchi T, et al.: "Vascular endothelin-B receptor system in vivo plays a favorable inhibitory role in vascular remodeling after injury revealed by endothelin-B receptor knockout mice"Circulation. Vol.106 No.15. 1991-1998 (2002)
-
[Publications] Maeda S, Miyauchi T, et al.: "Involvement of endogenaus endothelin-1 in exercise-induced redistribution of tissue blood flow : An endothelin receptor antagonist reduces the redistributio"Circulation. Vol.106 No.17. 2188-2193 (2002)
-
[Publications] Ueno M, Miyauchi T, et al.: "A combination of oral endothlin-A receptor antagonist and oral prostacyclin andogue is superior to each dung alone in ameliorating pulmorary hypertension in rats"Journal of the American College of Cardiology. Vol.40 No.1. 175-181 (2002)
-
[Publications] Iemitsu M, Miyauchi T, et al.: "Aging-induced decrease in the PPAR-α level in hearts is improved by exercise training"American Journal of Physiology. Vol.283 No.5. H1750-H1760 (2002)
-
[Publications] Ogata T, Miyauchi T, et al.: "Stimulation of peroxisome-prdiferotor-activated receptor α(PPARα)attenuates cardiac fibrosis and endothelin-1 production in pressure-overlooded rat hearts"Clinical Science. Vol.103 Suppl.48. 284S-288S (2002)
-
[Publications] Miyauchi T.et al.: "Exercise causes a tissue-specific change of NO production in the kidney and lung"Journal of Applied Physiology. Vol.94. 60-68 (2003)
