サイトカイン、アンジオテンシン受容体のクロストーク機構と血管病変における意義

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470156
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩井 將 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854) ; 日和田 邦男 愛媛大学, 医学部, 教授 (00108391)
• Keywords: アンジオテンシン / 受容体 / 血管リモデリング / サイトカイン / 転写調節因子 / 遺伝子改変マウス / 血管炎症

Research Abstract

アンジオテンシンIIの作用は、主として、アンジオテンシンIIタイプ1受容体(AT1受容体)を介するものと理解されてきたが、最近、申請者の堀内等が新しくクローンしたアンジオテンシIIタイプ2受容体(AT2受容体)が、血管障害、心筋梗塞後の心血管リモデリング等に、特異的に発現することが知られてくるに従い、AT1受容体、AT2受容体の発現バランスが、これら病態にとって、重要であると考えられるようになってきた。そこでAT2受容体の発現調節機構の解明が重要課題となるが、我々は、AT2受容体発現にサイトカインによって産生される転写調節因子Interferon Regulatory Factor-1(IRF-1)が、深く関与している事を報告してきた。我々は、血管病変に伴い、特異的に発現されるAT2受容体が、転写調節因子IRF-1を介していること、AT2受容体が血管リモデリングに重要な役割をになっているという仮説を、証明するため、実験を行い、R3T3細胞、培養血管平滑筋細胞を用いて、IRF-1の産生に関与するサイトカインのひとつであるIFN-γが、AT2受容体発現増加に関与していることを、報告した。マウス大腿動脈にポリエチレンチューブをカフとしてまきつけることにより、炎症依存性の血管傷害モデルを用い、AT2受容体遺伝子欠損マウスでは、血管炎症による新生内膜肥厚が、野生型マウスに比べ、増加していること、さらにAT2受容体遺伝子欠損マウスでは、MCP-1,炎症性サイトカインの産生、炎症性細胞の浸潤が増加していることが明らかとなった。IRF-1遺伝子欠損マウスでは、AT2受容体の発現、さらに、IRF-1に.よって転写調節を受けるICE, iNOS等のアポトーシス誘導に関連した遺伝子の発現が低下しており、血管傷害に伴う、アポトーシス増加、新生内膜肥厚が増加しておりIRF-1が血管リモデリングに重要な転写調節因子であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Akishita, M., Horiuchi, M., Yamada, H., Zhang, L., Shirakami, G., Tamura, K., Ouchi, Y., Dzau, V.J: "Inflammation Influences Vascular Remodeling Through At2 Receptor Expression and signaling"Physiol. Genomics.. 2・1. 13-20 (2000)
• [Publications] Horiuchi, M., Hayashida, W., Akishita, M., Yamada, S., Lehtonen, J.Y.A., Tamura, K., Daviet, L., Y.E.Chen., Hamai, M., T.X.Cui.., Iwai, M., Minokoshi, Y: "Interferon-γ induced AT-2 Receptor Expression in Fibroblasts by Jak/STAT Pathway and Interferon Regulatory Facotor-1"Circ. Res.. 86. 233-240 (2000)
• [Publications] Akishita, M., Iwai, M., Lan, W., Zhang, L., Ouchi, Y., Dzau, V.J., Horiuchi, M: "Inhibitory Effect of AT2 Receptor on Coronary Arterial Remodeling After aortic, Banding in Mice"Circulation. 102・4. 1684-1689 (2000)
• [Publications] Akishita, M., Shirakami, G., Iwai, M., Lan., W., Aoki, M., Zhang, L., Toba, K., Horiuchi, M: "Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Restrains Inflammation Induced Vascular Injury in Mice"J. Hypertens.. 19・6. 1083-1088 (2001)
• [Publications] Wu, L., Iwai, M., Nakagami, H., Li, Z., Chen, R., Suzuki, J., Akishita, M., de Gasparo, M., Horiuchi, M: "Roles of Angiotensin II Type Receptor Stimulation Associated with Selective Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade with Valsartan in the Improvement of Inflammation-induced Vascular Injury"Circulation. 104・22. 2716-2721 (2001)
• [Publications] Wu, L., Iwai, M., Nakagami, H., Chen, R., Suzuki, J., Akishita, M., de Gasparo, M., Horiuchi, M: "Effect of Angiotensin II Type 1 Receptor Blockade on Cardiac Remodeling in Angiotensin II Type 2 Receptor Null Mice"Arterioscler Thromb Vasc Biol.. 22. 49-54 (2002)