虚血性心疾患の成因における炎症性機序の役割に関する基礎的・臨床的研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470158
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 下川 宏明 九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (00235681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 毛利 正博 九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (60264032) ; 丸山 征郎 鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282) ; 居石 克夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (70108710) ; 市来 俊弘 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (80311843)
• Keywords: 動脈硬化 / 冠動脈 / 虚血性心臓病 / 炎症性サイトカイン / Rho-kinase / マクロファージ / 血管リモデリング / 冠動脈攣縮

Research Abstract

1.ブタ大腿動脈のバルーン傷害後、同部ではRho-kinaseのmRNA発現および活性の亢進が生じることを認めた。また、adenovirusをvectorとした変異型Rho-kinaseの遺伝子導入により、バルーン傷害後の内膜肥厚が抑制されることを認めた。
2.また、同様に、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)の遺伝子導入によっても、ブタ冠動脈におけるバルーン傷害後の冠動脈病変の形成が抑制された。
3.ブタ冠動脈を外膜側からMCP-1と酸化LDLで慢性に刺激すると、内膜肥厚・収縮性血管リモデリングを伴う冠動脈硬化病変が形成されることを認めた。このモデルでは、外膜に出現したマクロファージが経時的に内膜方向へ遊走し泡沫細胞化することを認めた。このモデルに、Rho-kinase阻害薬であるfasudilを経口投与したところ、動脈硬化病変の形成が著明に抑制された。また、Rho-kinase活性やマクロファージの遊走が抑制されていることを確認した。
4.ブタ冠動脈を外膜側から代表的炎症性サイト力インであるIL-1βで慢性に刺激すると、同部に収縮性血管リモデリングと過収縮反応を伴う冠動脈硬化病変が形成される。このモデルにfasudilを経口投与したところ、興味深いことに、血管リモデリングが退縮し、冠動脈過収縮反応も消失した。この作用は、休薬後も引き続いて認められ、Rho-kinaseの長期抑制により、冠動脈硬化病変の形態的・機能的退縮が生じることが確認された。
5.上記の現象をさらに確認する目的で、IL-1β治療部位に変異型Rho-kinaseを遺伝子導入したところ、やはり、同様に、冠動脈硬化病変の形態的・機能的退縮を認めた。
上記のように、Rho-kinaseは炎症性増殖性冠動脈硬化病変の形成に重要な役割を果たしており、同分子の抑制により、冠動脈硬化病変の発生の抑制やいったん生じた病変の退縮が惹起される可能性が示された。したがって、同分子は、動脈硬化の新たな治療標的になりうる可能性が考えられる。

Research Products

• [Publications] Eto Y,Shimokawa H,Hiroki J, et al.: "Gene transfer of dominant-negative Rho-kinase suppresses neointimal formation after balloon injury in pigs."American Journal of Physiology. 278. H1744-H1750 (2000)
• [Publications] Kandabashi T,Shimokawa H,Miyata K, et al.: "Inhibition of myosin phosphatase by upregulated Rho-kinase plays a key role for coronary artery spasm in a porcine model with interleukin-1β."Circulation. 101. 1319-1323 (2000)
• [Publications] Miyata K,Shimokawa H,Kandabashi T, et al.: "Rho-kinase is involved in macrophage-mediated formation of coronary vascular lesions in pigs in vivo."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 20. 2351-2358 (2000)
• [Publications] Morishige K,Shimokawa H,Eto Y, et al.: "Adenovirus^mediated transfer of dominant-negative Rho-kinase induces a regression of coronary arteriosclerosis in a porcine model in vivo."Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. (In press.). (2001)
• [Publications] Mukai Y,Shimokawa H,Matoba T, et al.: "Involvement of Rho-kinase in hypertensive vascular disease. -A novel therapeutic target in hypertension-"FASEB Journal. (In press.). (2001)
• [Publications] Shimokawa H,Morishige K,Miyata K, et al.: "Long-term inhibition of Rho-kinase induces a marked regression of arteriosclerotic lesions in a porcine model in vivo."Cardiovasc Research. (In press.). (2001)
• [Publications] Shimokawa H.: "Proceedings of the International Symposium of Coronary Artery Spasm.(Yasue H,ed.)"Axel Springer Japan Publishing Inc.. 91-95 (2000)
• [Publications] Miyata K,Shimokawa H,Takeshita A.: "Lipoprotein Metabolism and Atherosclerosis.(Kita T,Yokode M,eds.)"Springer-Verlag, Tokyo.. 269-271 (2000)