心血管組織におけるアドレノメデュリンの役割の分子機構の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470159
• Research Institution: 宮崎医科大学
• Principal Investigator: 江藤 胤尚 宮崎医科大学, 医学部, 教授 (10038854)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北 俊弘 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (70315365) ; 加藤 丈司 宮崎医科大学, 医学部, 助手 (20274780) ; 北村 和雄 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (50204912)
• Keywords: アドレノメデュリン / PAMP / 細胞内Ca伝達系 / 心筋細胞 / 血管平滑筋細胞 / AM受容体 / 心筋肥大 / 心血管リモデリング

Research Abstract

目的と方法:AMは強力な降圧作用を有する生理活性ペプチドであり、PAMPはAMの前駆体ペプチドから生成され、AMと同様に降圧作用を有するペプチドである。本研究では、1)培養心筋細胞からのAMの分泌におけるprotein kinase C(PKC)とCa-カルモジュリン系の関与、2)心筋細胞におけるAMの受容体(CRLRとRAMPs)の発現とその調節、3)ヒト血管平滑筋細胞からのAMとPAMPの分泌とその調節を検討した。結果:1)培養新生児ラット心筋細胞からのAM分泌は、アンジオテンシンII(AngII)やウシ胎児血清などの液性因子により分泌が亢進した。PKCやCa-カルモジュリン系のagonistまたはantagonistを添加して、AMの分泌とpreproAM遺伝子発現を観察したところ、AM分泌とpreproAM遺伝子発現は、フォルボルエステルやCaイオノフォアにより増加し、これらの増加はPKC阻害薬やCaチャンネル拮抗薬により抑制された。2)エンドセリン-1(ET-1)は心筋細胞のAMに対するcAMPの反応を増幅させ、RAMP-3の発現を増加させた。3)培養ヒト血管平滑筋細胞にアルドステロン(Ald)を添加したところ、preproAM遺伝子発現が増加してAMの分泌が増加したが、PAMPの分泌には変化がなかった。結論:1)AngIIはPKCやCa-カルモジュリン系を介して心筋を肥大させるが、これらの細胞内伝達系は同時にAM分泌を亢進させる。分泌されたAMは心筋細胞の肥大を抑制し心線維芽細胞の増殖を抑制することを考慮すると、AMが心肥大や心筋リモデリングに対して抑制的に作用している可能性が高い。2)心筋細胞にはCRLRとRAMP-1〜3が発現しており、これらの受容体コンポーネントの発現はET-1により調節をうける。3)ヒト血管平滑筋細胞はAMとPAMPを分泌しているが、両者のプロセッシングには相違がある。

Research Products

• [Publications] TSURUDA,T., et al.: "Roles of protein kinase C and Ca2+-dependent signaling in angiotensin II-induced adrenomedullin production in rat cardiac"J Hypertens. (in press). (2001)
• [Publications] TSURUDA,T., et al.: "Secretion of proadrenomedullin N-teminal 20 peptide from cultured neonatal rat cardiac cells."Life Sci. (in press). (2001)
• [Publications] YAMAKAWA,H., et al.: "Diastolic wall stress and ANG II in cardiac hypertrophy and gene expression induced by volume overload."Am J Physiol.. 279. H2939-H2946 (2000)
• [Publications] TSURUDA,T., et al.: "Enhanced adrenomedullin production by mechanical stretch in cultured rat cardiomyocytes."Hypertension. 35. 1210-1214 (2000)
• [Publications] HIRANO,S., et al.: "Differential responses of circulating and tissue adrenomedullin and gene expression to volume overload."J Card Fail. 6. 120-129 (2000)
• [Publications] KUWASAKO,K., et al.: "Visualization of the calcitonin receptor-like receptor and its receptor activity-modifying proteins during internalization and recycling."J Biol Chem. 275. 29602-29609 (2000)
• [Publications] 北俊弘,江藤胤尚: "高血圧クリーゼ"南江堂. 397-401 (2000)
• [Publications] 江藤胤尚: "Vascular Compliance"メディカルレビュー社. 110-113 (2000)