2000 Fiscal Year Annual Research Report
S化1本鎖DNAによるDNA-PK活性阻害と新しい放射線増感剤の可能性
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12470184
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
細井 義夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50238747)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 義久 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20302672)
鈴木 紀夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10010050)
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| Keywords | 放射線 / DNA-PK / 放射線感受性 |
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| Research Abstract |
放射線によりDNAには様々な損傷が生じるが、細胞の生死にとって重要なのはDNA2本鎖切断であることがわかっている。DNA2本鎖切断は非相同的末端結合機構と相同的組換えにより修復される。このうち、人間の細胞では主に非相同的末端結合機構により修復が行われることが報告されている。我々は、非相同的末端結合機構の最初のステップであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)の活性がPI3-キナーゼ阻害剤の1つwortmanninにより阻害され、放射線感受性が高められることを報告した(Hosoi et al.,Int.J.Cancer 1998)。さらに、我々は培養食道癌細胞の放射線感受性とDNA-PK活性の間に相関関係が認められることを明らかにした(Zhao et al.,Clin.Cancer Res.2000)。これらのことより、DNA-PK活性阻害により放射線抵抗性癌細胞を選択的に放射線増感できる可能性が示唆される。しかし、PI3-キナーゼ阻害剤はDNA-PK活性を阻害するが選択的阻害剤ではなく、副作用が大きく臨床適応は難しい。DNA-PK活性の選択的阻害剤の開発が臨床応用のために必要である。我々は、直鎖状のS化1本鎖DNA(phosphorothioate oligonucleotides)がDNA-PK活性を強力に抑制することを見出した(投稿中)。S化1本鎖DNAは50nMの濃度でDNA-PK活性をほぼ完全に抑制した。この現象に塩基配列特異性は認められないため、アンチセンスDNAとして作用しているのではないと考えられた。
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[Publications] H.J.Zhao,Y.Hosoi,H.Miyachi et al.: "DNA-dependent protein kinase activity correlates with Ku70 expression and radiation sensitivity in esophageal cancer cell lines."Clinical Cancer Research. 6. 1073-1078 (2000)
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[Publications] Y.Matsumoto,N.Suzuki,Y.Hosoi et al.: "Cleavage and phosphorylation of XRCC4 protein induced by X-irradiation."FEBS Letters. 478. 67-71 (2000)
