精神分裂病における脳内神経情報処理障害の分子機構の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470192
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 車地 暁生 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 講師 (00251504)
• Keywords: 精神分裂病(分裂病) / methanphetamine / phencvclidine / 生後発達 / 陰性症状 / 陽性症状 / 大脳新皮質 / シナプス

Research Abstract

精神分裂病(分裂病)が思春期以降に発症し、分裂病様症状発現薬による精神異常や動物の行動異常も発達に伴って変化することから、分裂病症状の情報処理異常の原因分子は、分裂病様症状発現薬に対する応答性を一定の生後発達期以後に獲得すると推測される。そこで、分裂病における脳内情報処理障害の原因となる分子異常を見出す試みとして、ラットを用い、分裂病様症状発現薬様症状を引き起こすmethamphetamine(MAP)やphencyclidine(PCP)に発達に依存した特異的応答を示す遺伝子を検索し、構造、局在、薬物に対する応答性、コード蛋白の特徴等を解析した。RAP-PCR(RNA arbitrarily primed PCR)法および定量的RT-PCR法を用いて、ラット大脳新皮質からクローニングした、MAPまたはPCP急性投与に対して発達依存的応答を示す遺伝子群のうち、mrt(MAP responsive transcript)-1では、a)脳優位に発現して、b)MAPやコカインによって誘導され、c)PDZドメインを1つもつシナプス蛋白をコードする、特定のスプライスバリアント群が、分裂病において抗精神病薬感受性の陽性症状の発症および再燃のモデルである逆耐性現象に関連すると推測された。また、prt(PCP responsive transcript)-1は、複数のPDZドメインをもつシナプス蛋白をコードしており、少なくとも2種類のスプライスバリアントをもつが、双方のバリアントともにPCPによる発現誘導が抗精神病薬に非感受性であることから、抗精神病薬が奏功しない陰性症状に関係する可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Shirayama Y,Mitsushio H,Takahashi K and Nishikawa T: "Differential effects of haloperidol on phencyclidine-induced reduction in substance P contents in rat brain regions."Synapse. 35. 292-299 (2000)
• [Publications] Toda S,Kajii Y,Sato M,and Nishikawa T: "Reciprocal expression of infant-and adult-preferring transcripts of CDCrel-1septin gene in the rat neocortex."Biochem Biophysiol Res Com. 273. 723-726 (2000)
• [Publications] Tsuchida H,Yamamoto N,Kajii Y,Umino A and Nishikawa T: "Cloning of a D-serine-regulated transcript dsr-1 from the rat cerebral cortex."Biochem Biophysiol Res Com. 280. 1189-1196 (2001)
• [Publications] 西川徹: "精神疾患の克服 脳を守る 21世紀生命科学の展望."生体の科学. 51. 68-73 (2000)
• [Publications] 西川徹: "不安の薬物療法-不安の神経生物学と新しい抗不安薬."医学のあゆみ. 192. 1133-1137 (2000)
• [Publications] 西川徹,山本直樹,土田英人,海野麻未,川口直恵: "哺乳類脳における内在性D-セリン."日本神経精神薬理学雑誌. 20. 33-39 (2000)
• [Publications] 村岡新一郎,西川徹: "薬理学的精神分裂病モデル動物の分子病態.特集「精神分裂病へのアプローチ〜次世代への展望〜」."分子精神医学. 1. 19-26 (2000)
• [Publications] 西川徹: "精神分裂病の分子メカニズムを探る"脳21. 3. 171-176 (2000)
• [Publications] 柏淳,西川徹: "グルタミン酸と精神疾患."Brain Medical. 12. 181-186 (2001)
• [Publications] 黒田安計,西川徹: "DNAチップ."臨床精神医学. (印刷中).
• [Publications] 車地暁生,西川徹: "精神分裂病の神経発達障害仮説から見た新薬開発の可能性."臨床精神薬理学. (印刷中).
• [Publications] 柏淳,西川徹: "メタアンフェタミン、コカイン特集1「薬物依存の分子機構」"脳21. (印刷中).
• [Publications] 村岡新一郎,西川徹: "VII.モデル動物のゲノム解析によるアプローチ.臨床精神医学講座S11巻精神疾患と遺伝"中山書店. 77-89 (2000)
• [Publications] Kajii Y,Toda S,Umino A and Nishikawa T: "A molecular approach to identify essential factors for establishment of psychostimulant-induced behavioral sensitization. In Contemporary Neuropsychiatry (Proceedings of the 3rd International Congress of Neuropsychiatry)"Springer-Verlag(印刷中).