精神分裂病における脳内神経情報処理障害の分子機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470192
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 車地 暁生 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 講師 (00251504)
• Keywords: 精神分裂病 / methanphetamine / phencyclidine / 生後発達 / 陰性症状 / 陽性症状 / 大脳新皮質 / シナプス

Research Abstract

精神分裂病(分裂病)が思春期以降に発症し、分裂病様症状発現薬による精神異常や動物の行動異常も発達に伴って変化することから、分裂病症状の情報処理異常の原因分子は、分裂病様症状発現薬に対する応答性を一定の生後発達期以後に獲得すると推測される。そこで、昨年度に引き続いて、分裂病における脳内情報処理障害の原因となる分子異常を見出すことを目的に、ラットを用い、分裂病様症状発現薬様症状を引き起こすmethamphetamine(MAP)やphencyclidine(PCP)に発達に依存した特異的応答を示す遺伝子を検索し、構造、局在、薬物に対する応答性、コード蛋白の特徴等を解析した。ラット大脳新皮質からクローニングした、MAPまたはPCP急性投与に対して発達依存的に応答を獲得する遺伝子群について、昨年度までに解析したmrt1(MAP responsive transcript 1)およびprt1(PCP responsive transcript)に加え、新たにmrt3の解析を行った。mrt3もmrt1と同様に、a)分裂病の発症や再燃のモデルである逆耐性現象を引き起こすMAP、コカイン、ノミフェンシンなどによって誘導され、b)MAPの反復投与後に発現制御が長期的に変化することがわかり、逆耐性現象の形成や維持に関与することが示唆された。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使ってmrt1がコードする蛋白のMAPによる誘導を阻害すると逆耐性現象が成立しなくなることから、Mrt1蛋白が逆耐性の成立に重要な役割を果たすことが支持された。さらに、mrt1およびprt1のヒト相同遺伝子とそのゲノム構造を明らかにし、変異を検出したため、これらの変異と分裂病の関係を血液から得たDNAを用いて解析中である

Research Products

• [Publications] Yamamoto N, Toimita U, Umino A, Nishikawa T: "Uptake of D-serine by synaptosomal P2 fraction isolated from rat brain"Synapse. 42. 84-86 (2001)
• [Publications] Murata M, Kashiwa A, Oshima A, Umino A, Kurachi M, Nishikawa T: "Nomifensine-induced c-fos mRNA expression in the discrete brain areas of the developing rat"Neurosci Lett. 303. 99-102 (2001)
• [Publications] 黒田安計, 西川徹: "覚せい剤による遺伝子発現"分子精神医学. 2. 31-37 (2002)
• [Publications] 車地暁生, 西川徹: "精神分裂病の神経発達障害仮説から見た新薬開発の可能性"臨床精神薬理学. 4. 189-196 (2001)
• [Publications] 山本直樹, 西川徹: "新たな抗精神病薬開発の未来.特集「抗精神病薬50年のあゆみ」"Sschizophrenia Frontier. 2. 99-106 (2001)
• [Publications] 西川徹: "D体のアミノ酸が脳ではたらく"科学. 71. 984-988 (2001)
• [Publications] 西川徹: "覚醒剤精神病の分子生物学"Current Insights in Neurological Science. 9. 2-4 (2001)
• [Publications] 柏 淳, 西川徹: "メタアンフェタミン、コカイン特集1「薬物依存の分子機構」"脳21. 4. 30-34 (2001)
• [Publications] Kurumaji A, Nomoto H, Yamada K, Yoshikawa T, Toru M: "No association of two missense variations or the benzodiazepine receptor (peripheral) gene and mood disorders in a Japanese sample"AM J Med Genet. 105. 172-175 (2001)
• [Publications] Ohtsuki T, Sakurai K, Dou H, Toru M, Yamakawa-Kobayashi K, Arinami T: "Mutation analysis of the NMDAR2B (GRIN2B) gene in schizophrenia"Mol Psychiatry. 6. 211-216 (2001)
• [Publications] Ishiguro H, Ohtsuki T, Okubo Y, Kurumaji A. Arinami T: "Association analysis of the pituitary adenyl cyclase activating peptide gene (PACAP) on chromosome 18p11 with schizophrenia and bipolar disorders"J Neural Transm. 108. 849-854 (2001)
• [Publications] Kurumaji A, Kuroda T, Yamada K, Yoshikawa T, Toru M:: "An association of the polymorphic repeat of tetranucleotide (TCAT) in the first intron of the human tyrosine hydroxylase gene with schizophrenia in a Japanese sample"J Neural Transm. 108. 489-495 (2001)
• [Publications] Kurumaji A, Nomoto H, Okano T, Toru M :: "n association study between polymorphism of LICAM gene and schizophrenia in a Japanese sample"Am J Med Genet. 105. 99-104 (2001)
• [Publications] Yoshikawa T, Kikuchi M, Saito K, Watanabe A, Yamada K, Shibuya H, Nankai M, Kurumaji A, Hattori E, Ishiguro H, Shmizu H, Okubo Y, Toru.M, Detera-Wadleigh SD: "Evidence for association of the myo-inositol monophosphatase 2 (IMPA2) gene with schizophrenia in Japanese samples"Mol Phychiatry. 6. 202-210 (2001)
• [Publications] 車地暁生, 西川徹: "ストレス応答関連遺伝子と神経回路-ストレスによるc-fosとCRH遺伝子発現の変化"Current Insights in Neurological Science. 9(3). 2-4 (2001)
• [Publications] Kajii Y, Toda S, Umino A, Nishikawa T: "A molecular approach to identify essential factors for establishment of psychostimulant-induced behavioral sensitization. In Contemporary Neuropsychiatry (Proceedings of the 3rd International Congress of Neuropsychiatry)"Springer-Verlag. 341-346 (2001)