2000 Fiscal Year Annual Research Report
"セラミド・バイオスタットシステム"の遺伝子解析と難治性白血病への治療応用
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12470199
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岡崎 俊朗 京都大学, 医学研究科, 講師 (40233308)
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| Keywords | セラミド / 不応性白血病 / セラミド代謝酵素 |
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| Research Abstract |
これまで、薬剤不応性の白血病に対して治療効果を上げるために、白血病細胞の抗癌剤耐性機構を克服するための種々の試みがなされてきたが、必ずしも効果をあげていない。したがって、今回、生理的な細胞死を引き起こすアポトーシス誘導シグナルの特定分子をターゲットとする戦略を遂行するために、アポトーシス誘導シグナルであるスフィンゴ脂質セラミドの代謝経路をその標的分子とした。これまで、我々はセラミド・シグナルの制御に関連する機構を"セラミド・バイオスタットシステム"と提唱し、その生理的意義を検討してきたが、今回、各種薬剤を含む種々のストレス耐性細胞株におけるアポトーシス誘導脂質セラミドの制御機構を分子・遺伝子レベルで解析し、アポトーシス・シグナルを増強し細胞死を実行することより臨床的に抗癌剤多剤耐性を克服し得るかについて研究した。平成12年度は、3種類のセラミド代謝除去系(スフィンゴミエリン合成酵素、グルコシルセラミド合成酵素、セラミダーゼ)のアポトーシス誘導における意義を検討した。Fas誘場によるリンパ性白血病細胞でのアポトーシス実行には主に細胞膜よりも核内でのセラミド増加が重要であり、その際スフィンゴミエリン合成酵素の阻害がセラミド増加の原因になっていることが判明した。更に、このスフィンゴミエリン合成酵素の阻害はFas耐性の細胞株では認められなかったことから、スフィンゴミエリナーゼ等のセラミド産生系ばかりでなく代謝経路がアポトーシス誘導ならびに耐性化機序に深く関連することが示唆された。今後、セラミド代謝酵素の遺伝子操作またはそれぞれの経路の代謝酵素阻害剤を組み合わせ細胞内セラミドを増量し、アポトーシス耐性白血病細胞でセラミド・シグナルを増強することで抗癌剤に対する耐性化が効率的に克服されるか検討する。
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[Publications] Kondo T,Okazaki T. et al : "Role of c-jun expression increased by heat shock-and ceramide-activated cas pase-3 in HL-60 cell apoptosis : Possible involvement of ceramide in heat shock-indeced apoptpsis"J.Biol.Cem.. 275. 7668-7676 (2000)
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[Publications] Kondo T,Okazaki T. et al : "Suppression of heat shock protein-70 by ceramide in heat shock-induced HL-60 cell apoptosis"J.Biol.Chem. 275. 8872-8879 (2000)
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[Publications] Iwai K.,Okazaki T. et al: "Fulminant hepatitis B following bone marrow transplantation in a Hbs Ag-negative, Hbs Ab-positive recipient ; reactivation of dormant virus diring immunosuppressive period "Bone Marrow transplantion. 25. 105-108 (2000)
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[Publications] Goda S,Okazaki T. et al: "CX3C-chemokaine, fractalkine enhanced adhesion of THP-1 cells to endotherial cells through integrin-dependent and independent mechanisms"J.Immunolo.. 164. 4313-4320 (2000)
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[Publications] Yoneda O,Okazaki T. et al: "Fractalkine-mediated endotherial cell injury by NK cells"J.Immunolo.. 164. 4055-4062 (2000)
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[Publications] Kondo T,Okazaki T. et al : "Inhibition of ceramide-induced caspase-3 and lipid peroxidation by PI-3 kinase ; Role of insulin growth factor-1 in ceramide mediated HL-60 cell apoptosis"Mol.Biolo.Cell. 11,Supl.. 253a (2000)
