2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12470200
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 弘和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755)
松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083)
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| Keywords | ras / 増殖 / 分化 / シグナル伝達 / STAT / 転写因子 / 巨核球 / AIM-1 |
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| Research Abstract |
IL-3やTPOによる血球の増殖にはrasとSTAT5が関与していた。rasとSTAT5は、それぞれ個別にまた協調的に、細胞周期制御因子cyclin D1の転写を活性化させた。一方、TPOによる巨核球分化にはrasの長期活性化が重要であったが、rasの長期活性化による巨核球分化には細胞内におけるGATA-1の活性化が必須であった。このGATA-1活性はPU-1やc-mybにより負の制御を受けていた。また、造血幹細胞は巨核球に分化する過程で増殖した後、多倍体化する。しかし、多倍体化の分子機構についてはほとんど解明されていない。多倍体化に関連する遺伝子として、染色体数が過剰である消化器系腫瘍で発現異常が認められるAIM-1(セリン・スレオニンキナーゼの一種)に着目し解析を行った。正常ヒト造血前駆細胞が巨核球へと多倍体化する際、AIM-1の発現が低下することを見い出した。さらに、未分化血液細胞株を巨核球へと分化誘導させる系で、正常型AIM-1をこの細胞株へ恒常的に発現させると多倍体化が誘導されないことを示した。また、dominant-negative型AIM-1を用いてAIM-1の機能を低下させるとこの細胞株の多倍体化が誘導されることを明らかにした。
マウス骨髄性白血病株M1はIL-6によってマクロファージへの分化とアポトーシスが誘導されるが、GATA-1導入細胞はIL-6による分化誘導、アポトーシス誘導に抵抗性を示した。GATA-1はSTAT3の転写活性化に影響を及ぼさず、サイクリンD1とbcl-2の持続性発現を誘導し、IL-6による分化、アポトーシス誘導を阻害することを見い出した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Matsumura,I., et al.: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275(8). 5553-5559 (2000)
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[Publications] Tanaka,H., et al.: "GATA-1 blocks interleukin-6 induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95(4). 1264-1273 (2000)
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[Publications] Daino,H., et al..: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involvement of Stat3 degradation by proteasome pathway"Blood. 95(8). 2577-2585 (2000)
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[Publications] Odajima,J., et al.: "Full oncogenic activities of v-Src are mediated by cooperation of multiple signaling pathways ; ras as an essential mediator for cell survival."J.Biol.Chem.. 275(31). 24096-24105 (2000)
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[Publications] Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines."Blood. 96(7). 2440-2450 (2000)
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[Publications] Kawasaki,A., et sl.: "Down-regulation of an AIM-1 kinase couples with megakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells."J.Cell Biol.. 152(2). 275-287 (2001)
