2000 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達分子異常による血液疾患分子モデルの確立
Project/Area Number |
12470204
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Research Institution | Jichi Medical University |
Principal Investigator |
小松 則夫 自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
外島 正樹 自治医科大学, 医学部, 助手 (00306151)
内田 美栄 自治医科大学, 医学部, 助手 (80316520)
桐戸 敬太 自治医科大学, 医学部, 助手 (90306150)
柏井 良文 自治医科大学, 医学部, 助手 (10271222)
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Keywords | エリスロポエチン / トロンボポエチン / トランスジェニックマウス / Stat3 / 赤血球 / 巨核球 / FKHRL1 / GATA1 |
Research Abstract |
我々は以前に白血病細胞株を用いてエリスロポエチン刺激によってStat1、Stat3、Stat5が活性化されること、トロンボポエチン刺激によってStat3、Stat5が活性化されることを明らかにした。そこで本研究ではエリスロポエチンとトロンボポエチンで共通に活性化されるStat3に注目し、Stat3のin vivo造血における機能を明らかにすることを目的に、赤血球・巨核球系に特異的に発現するGATA-1のプロモーターにStat3ドミナントネガティブ型(Stat3F)を連結させたコンストラクトを用いてトランスジェニック(Tg)マウスを作製し、赤血球・巨核球造血におけるStat3の役割を解析した。 【結果】定常状態ではヘモグロビン値、血小板数、血小板機能は正常であった。 しかし5-FUで処理し、骨髄造血を抑制したところ、その後の血球回復に顕著な違いが認められた。すなわちヘモグロビン値及び血小板数の回復が明らかに遅延した。 【考察】Stat3は赤血球・巨核球系前駆細胞の急激な増幅に重要な役割を果たしていることが明らかになった。 最近線虫の寿命に関係するdaf16のヒトホモログであるFKHRL1がエリスロポエチンやトロンボポエチンシグナル伝達系の下流に存在し、細胞周期をG0/G1に停止させることを明らかにした。現在GATA-1プロモーターに活性型FKHRL1を連結させたコンストラクトを用いてTgマウスを作製中である。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Kashii,Y.: "A member of forkhead family transcription factor FKHRL1 is one of the downstream molecule of phosphatidylionositol 3-kinaze-Akt activation pathway in erythropoietin signal transduction."Blood. 96. 941-949 (2000)
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[Publications] Tarumoto,T.: "A Case of Bilateral Heel Ulcers Associated with Hydroxyurea Therapy for chronic Myelogenous."Leukemia. 30. 159-162 (2000)
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[Publications] Toki,T.: "Functional characterization of the two alternative promoters of human p45 NF-E2 gene."Exp Hematol. 28. 1113-1119 (2000)
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[Publications] Oda,A.: "Thrombopoietin and Interleukin-2 Induce Association of CRK with STAT5."Biochem Biophys Res Commun. 278. 299-305 (2000)
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[Publications] Uchida,M: "A functional role of mitogen-activated protein kinaze, Erk1 and Erk2, in the differentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible key factor for cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int Haematol. 73. 78-83 (2001)
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[Publications] Kirito,K.: "Identification of a novel Stat1 and Stat3 recruitment and activation motif within the erythropoietin receptor"Blood . (in press).
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[Publications] Tanaka,M.: "Forkhead family transcription factor FKHRL1 is expressed in human megakaryocytes and regulates cell cycling as a downstream molecule of TPO signaling"J.Biol.Chem.. (in press).