進行性腎障害の発症・進展因子の解析-新たな増殖因子であるGas6の役割の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470210
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 土井 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60183498)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 昭 徳島大学, 医学部・附属病院, 助手 (80219641) ; 野間 喜彦 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (10218349) ; 桑島 正道 徳島大学, 医学部, 助教授 (00205262) ; 石井 賢二 京都大学, 医学研究科, 助手 (00212811) ; 村上 尚 徳島大学, 医学部, 助手 (40210009)
• Keywords: メサンギウム細胞 / 増殖 / Gas6 / Axl / ワーファリン / Gla化蛋白 / 増殖抑制 / Erk

Research Abstract

慢性腎不全に陥る患者の多くは糸球体硬化症という病理学的所見を呈する。一般に進行性腎障害はメサンギウム細胞増殖が先行し、それに引き続きメサンギウム硬化症が進展していく事が明らかにされている。しかし、その病態に最も大切な細胞増殖のkeyになる分子は未だ確定されていない。Growth Arrest Gene 6(Gas6)はビタミンK依存性蛋白のひとつの因子として最近クローニングされたが、平滑筋細胞の増殖の重要な因子である事が明らかとなった。本研究はメサンギウム細胞の増殖制御に関与する新たな因子であるGla化蛋白であるGas6の役割を解明するものである。
Gas6のin vitroメサンギウム細胞における機序を解明した。Gas6の添加によりメサンギウム細胞の増殖促進作用を認めており、その機序を解明した。さらにメサンギウム細胞におけるGas6の受容体の発現をWestern blotting法およびNorthen blotting法で検討した。その結果、メサンギウム細胞では平滑筋細胞と同様high affity受容体であるAxlが優位である事を認めた。Axlの細胞外ドメイン(Axl ECD)の過剰添加により増殖効果における抑制効果を検証した。Gas6によるAxlのリン酸化およびErkのリン酸化を調べ、Gas6による細胞の活性化が受容体を介し、2nd messageを活性化する事を明らかにした。さらにメサンギウム細胞が内因性のGas6を産生し、autocrine又はparacrineに働いている事を明らかにした。ワーファリン処理によりGas6のGla化を阻止するとその増殖抑制効果が阻止される事が解明でき、新たなワーファリン治療の機序が解明できた。

Research Products

• [Publications] Murakami T: "Influence of the presence of OB-Re on leptin radio immunoassay"Journal of Endocrinology. 168. 79-86 (2001)
• [Publications] Imabayashi T: "Expression of basic helix-loop-helix proteins in the glomeruli"Clinical Nephrology. 55. 53-58 (2001)