2002 Fiscal Year Annual Research Report
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12470210
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
土井 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60183498)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水野 昭 徳島大学, 医学部附属病院, 助手 (80219641)
野間 喜彦 徳島大学, 医学部附属病院, 講師 (10218349)
桑島 正道 徳島大学, 医学部, 助教授 (00205262)
塚口 裕康 徳島大学, 医学部, 助手 (60335792)
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| Keywords | メサンギウム細胞 / 増殖 / Gas6 / 増殖因子 / ワーファリン / STAT3 / 糸球体腎炎 / ビタミンK |
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| Research Abstract |
慢性腎不全に陥る患者の多くは糸球体硬化症という病理学的所見を呈する。一般に進行性腎障害はメサンギウム細胞増殖が先行し、それに引き続きメサンギウム硬化症が進展していく事が明らかにされている。しかし、その病態に最も大切な細胞増殖のkeyになる分子は未だ確定されていない。Growth Arrest Gene 6 (Gas6)はビタミンK依存性蛋白のひとつの因子として最近クローニングされたが、平滑筋細胞の増殖の重要な因子である事が明らかとなった。本研究はメサンギウム細胞の増殖制御に関与する新たな因子であるGla化蛋白であるGas6の腎障害の病因としての意義を解明するものである。
Gas6のメサンギウム細胞における機序をin vitroおよびin vivoで解明したが、本年度はGas6の解析をさらに検証する目的でGas6ノックアウトマウスを作成した。Gas6-/-の発生および発育段階での肉眼的異常は全く認めなかった。しかしGas6-/-では完全にGas6の発現は消失していた。このマウスに抗GBM抗体投与におけるnephrotoxic nephritis (NTN)を惹起させ、Gas6の役割を解析した。NTNのコントロールマウスでは3-5日をピークにGas6の発現を認めていた。アルブミン尿は7日より認め、12日以降では60%の生存率であった。また21日目の腎組織では明らかな半月体形成、糸球体硬化症が認められた。Gas6-/-ではこれらのパラメーターすべてにおいて改善が認められた。さらに糸球体増殖をPCNA陽性細胞で検討するとNTNで著明に増加していたのが、Gas6-/-では明らかな改善を認めた。このようにGas6ノックアウトマウスの解析でも糸球体腎炎、糸球体硬化症の発症進展にGas6が重要な役割を果たしていることが証明された。
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[Publications] M.Yanagita: "Essential role of Gas6 for glomerular injury in nephrotoxic nephritis"J Clin Invest.. 110(2). 239-246 (2002)
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[Publications] H.Sano: "Blockade of platelet-derived growth factor receptor-beta pathway induces apoptosis of vascular endothelial cells and disrupts glomerular capillary formation in neonatal mice"Am J Pathol.. 161(1). 135-143 (2002)
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[Publications] M.Hirata: "22-Oxacalcitriol prevents progressive glomerulosclerosis with out adversely affecting calcium and phosphorus metabolism in subtotally nephrectomized rats"Nephrol Dial Transplant. 17(12). 2132-2137 (2002)
