2000 Fiscal Year Annual Research Report
PPARγ欠損マウスを用いた肥満・インスリン抵抗性・動脈硬化の分子機構の解明
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12470225
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30185889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江藤 一弘 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
寺内 康夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員
戸辺 一之 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (30251242)
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| Keywords | PPARγヘテロ欠損マウス / Retinoid X受容体アンタゴニスト / Pro12Ala遺伝子多型 / 高脂肪食 / 肥満 / インスリン抵抗性 / DNAチップ / アディポネクチン |
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| Research Abstract |
第1にPPARγヘテロ欠損マウスが、高脂肪食による肥満・インスリン抵抗性の出現に抵抗性であった事に着目し、野生型およびPPARγヘテロ欠損マウスに高脂肪食を負荷した際の遺伝子発現の変化をDNAチップ技術を用いて系統的・網羅的に明らかにし、PPARγによって調節される脂肪細胞肥大やインスリン感受性調節に関与する遺伝子群を同定する事を試みた。これまでの我々の研究室や他の研究室の結果と合致してPPARγヘテロ欠損マウスの小型脂肪細胞ではレプチンが高発現でTNFαやPAI-1の発現レベルが低下しているのが認められた。さらにPPARγヘテロ欠損マウスではアディポネクチンの発現レベルが上昇しているのが認められた(Nature Medicine,in revision)。第2にPPARγアンタゴニストをin vivoに投与することにより肥満・インスリン抵抗性・高血糖への改善効果を検討した。6週齢のyellow KKAyマウスに高脂肪食のみ、または高脂肪食とPPARγ活性を抑制するRetinoid X受容体アンタゴニストを投与したところ、アンタゴニスト投与群で体重の増加が有意に少なく、また有意にインスリン抵抗性が改善されたことから、PPARγ活性を抑制するRetinoid X受容体アンタゴニストが脂肪細胞肥大化とそれに伴うインスリン抵抗性の増悪を防止することが強く示唆された(投稿中)。第3に、ヒトで同定されPPARγ活性を低下させるPro12Alaの多型が肥満・インスリン抵抗性・糖尿病に抑制的に働くか患者解析を行った。Alaアリル保持者の頻度は糖尿病群で1.8%、非糖尿病群で4.3%と非糖尿病群で高く、本多型は2型糖尿病抵抗性因子として働くことが示唆された。更に肥満者では本多型保持者は非保持者に比してインスリン感受性が高いこと、本多型保持者は非保持者に比して血中レプチン値が高いことが明らかになった(Biochem.Biophys.Res.Commun.271:212-216,2000)。
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[Publications] Okada,T., et al.: "Variants of neurogenis 3 gene are not asoociated with type 2 diabetes in Japanese subjects."Diabetologia. 44. 241-244 (2001)
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[Publications] Kato,H, et al.: "Mechanism of amelioration of insulin resistance by β-3-adrenoceptor agonist AJ-9677 in KK-Ay/Ta obese diabetic mice."Diabetes,. 50. 113-122 (2001)
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[Publications] Hara,K., et al.: "The role of PPARγ as a thrifty gene in both in mice and humans."Brit.J.Nutr.. 84. 235-239 (2001)
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[Publications] Murakami,K., et al.: "Fatty Acyl-CoA thioesters are antagonists for α and γisoforms of peroxisome proliferators-activated receptors."Biochem.J.. 353. 1-10 (2000)
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[Publications] Kubota,N., et al.: "Disruption of insulin receptor substrate-2 causes type 2 diabetes due to liver insulin resistance and lack of compensatory β-cell hyperplasia."Diabetes. 49. 1880-1889 (2000)
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[Publications] Kadowaki,T., et al.: "Molecular pathogenesis of type 2 diabetes and obesity in knockout mice models."J.Clin.Invest.. 106. 459-465 (2000)
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[Publications] Hara,K., et al.: "A Pro12Ala polymorphism in PPARγ2 may confer resistance to type II diabetes."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 212-216 (2000)
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[Publications] Terauchi,Y., et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth.: a possible molocular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes."Diabetes. 40. 82-86 (2000)
