2001 Fiscal Year Annual Research Report

モデル動物とヒトにおけるインスリン抵抗性発現の遺伝的成因の解明

Research Project

Project/Area Number	12470226
Research Institution	Tokyo Woman's Medical University
Principal Investigator	後藤田貴也東京女子医科大学, 医学部, 講師 (60322062)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山田信博筑波大学, 医学部, 教授 (40200729) 大橋健東京大学, 医学部, 医員石橋俊自治医科大学, 医学部, 教授 (90212919) 須藤貴子東京女子医科大学, 医学部, 助手岩本安彦東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60143434)
Keywords	インスリン抵抗性 / モデル動物 / 遺伝子 / QTL / 9番染色体
Research Abstract	高血圧自然発症ラット(SHR)はインスリン抵抗性症候群のモデル動物である。SHRの交配に由来するF2群(n=151)を作製して、12週齢時に体重、血圧、血液データなどを測定し、また単離脂肪細胞でのインスリン刺激後の糖取り込み(G)およびカテコラミン刺激後のNEFAの産生(N)を調べ、QTL(quantitative trait locus)解析によりSHRのインスリン抵抗性原因遺伝子を探った。その結果、3番染色体近位端に、血圧と体重、および(G)と(N)に強く連鎖するQTLの集族を認め、QTL領域内のD3Rat54近傍に原因候補遺伝子KAT-1(kynurenine aminotransferase-1遺伝子)を同定した。そして、SHRのKAT-1に特異的なミスセンス変異(E61G)を同定し、発現した酵素活性のkineticsを調べることにより、E61G変異は酵素活性に影響を与える機能的変異であることを確認した。次いで、ラットKAT-1のヒト相同遺伝子であるCCBL1(cysteine conjugate-beta lyase)遺伝子の多型の検索を行い、それらとヒト疾患との相関に関して基礎的な検討を加えた。その結果、24名の日本人を対象としたSSCP解析では、ヒトCCBL1遺伝子のプロモーター領域を含むDNA断片に移動度の違いを認め、塩基配列を調べた結果、開始コドンの237塩基上流にシトシン(C)とチミン(T)による一塩基多型を同定した。そして、C-アリルとT-アリルの頻度はそれぞれ、正常群では0.59と0.41、糖尿病患者群では0.65と0.35であり、糖尿病患者群において、T-アリルをもつ者では空腹時血糖とHbA1c値が低値となる傾向(P=0.08)が見られた。CCBL1はヒトの9番染色体(9q22)に局在し、その領域は2型糖尿病や高血圧、内臓脂肪量との連鎖が報告されており、本遺伝子がヒトのインスリン抵抗性症候群の成因に関与している可能性が示唆された。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Iizuka Y, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N: "CD36 deficiency and insulin resistance"Lancet. 358・9277. 243-243 (2001)
[Publications] Perry S, Ishibashi S, Gotoda T, et al.: "The LDL receptor is the major pathway for beta-VLDL uptake by mouse peritoneal macrophages"Atherosclerosis. 154・1. 51-60 (2001)
[Publications] Tozawa R, Ishibashi S, Gotoda T, et al.: "Asialoglycoprotein receptor deficiency in mice lacking the major receptor subunit"J. Biol. Chem.. 276・16. 12624-12628 (2001)
[Publications] Yoshikawa T, Shimano H, Gotoda T, et al.: "Identification of liver X receptor-retinoid X receptor as an activator of the sterol regulatory element-binding protein 1c gene promoter"Mol. Cell. Biol.. 21.9. 2991-3000 (2001)
[Publications] Mori H, Ikegami H, Gotoda T, et al.: "The Pro12→Ala substitution in PPAR-gamma is associated with resistance to development of diabetes in the general population"Diabetes. 50・4. 891-894 (2001)
[Publications] Hasty AH, Shimano H, Gotoda T, et al.: "Severe hypercholesterolemia, hyperinglyceridemia, and atherosderosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor"J. Biol. Chem.. 276・40. 37402-37408 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

モデル動物とヒトにおけるインスリン抵抗性発現の遺伝的成因の解明

Principal Investigator

後藤田 貴也 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (60322062)

Research Products

[Publications] Iizuka Y, Gotoda T, Ishibashi S, Yamada N: "CD36 deficiency and insulin resistance"Lancet. 358・9277. 243-243 (2001)

[Publications] Perry S, Ishibashi S, Gotoda T, et al.: "The LDL receptor is the major pathway for beta-VLDL uptake by mouse peritoneal macrophages"Atherosclerosis. 154・1. 51-60 (2001)

[Publications] Tozawa R, Ishibashi S, Gotoda T, et al.: "Asialoglycoprotein receptor deficiency in mice lacking the major receptor subunit"J. Biol. Chem.. 276・16. 12624-12628 (2001)

[Publications] Yoshikawa T, Shimano H, Gotoda T, et al.: "Identification of liver X receptor-retinoid X receptor as an activator of the sterol regulatory element-binding protein 1c gene promoter"Mol. Cell. Biol.. 21.9. 2991-3000 (2001)

[Publications] Mori H, Ikegami H, Gotoda T, et al.: "The Pro12→Ala substitution in PPAR-gamma is associated with resistance to development of diabetes in the general population"Diabetes. 50・4. 891-894 (2001)

[Publications] Hasty AH, Shimano H, Gotoda T, et al.: "Severe hypercholesterolemia, hyperinglyceridemia, and atherosderosis in mice lacking both leptin and the low density lipoprotein receptor"J. Biol. Chem.. 276・40. 37402-37408 (2001)

後藤田貴也東京女子医科大学, 医学部, 講師 (60322062)