Lipotoxicityは、細胞内にacyl-CoAが蓄積すると起きるのか?

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470229
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 桑島 正道 徳島大学, 医学部, 助教授 (00205262)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 昭 徳島大学, 医学部・附属病院, 助手 (80219641) ; 野間 喜彦 徳島大学, 医学部・附属病院, 講師 (10218349) ; 土井 俊夫 徳島大学, 医学部, 教授 (60183498) ; 島袋 充生 琉球大学, 医学部・附属病院, 講師 (60271144) ; 石村 和敬 徳島大学, 医学部, 教授 (90112185)
• Keywords: カルニチン / カルニチン輸送担体 / インスリン / JVSマウス / octn2 / グルカゴン / 膵β細胞 / 脂肪酸

Research Abstract

長鎖脂肪酸は高血糖を起こす毒である(Lipotoxicity)。これについては異論はない。しかしその細胞内メカニズムはわかっていない。そこで次の分析を行った。
1.JVSマウスは、カルニチン輸送担体(octn 2)が欠損しカルニチンの細胞内濃度が10%以下なので、acyl-CoAが大量に蓄積していると考えられる。そこで、JVSマウスの膵ラ氏島の組織学的分析を行った。その結果JVSマウスでは小型の膵島及び細胞質に乏しい小型の膵島細胞を認めた。
2.β細胞由来株INS-1を用いて遊離脂肪酸による膵β細胞傷害の機序につき検討した。
まず、インスリンノーマ細胞株INS-1を4%BSA含有パルミチン酸(0,0.5,2mM)で24時間培養した。パルミチン酸は用量依存的に中性脂肪含量を増加させ、同時に細胞傷害活性を示した。Immunoblot法を用いたINS-1細胞内のリン酸化Akt/Aktの発現比率は、パルミチン酸により用量依存的に増強された。同条件下で培養したINS-1細胞の核内蛋白を抽出しgel shift assayを行った。0.5mMパルミチン酸はNFkβシグナルを増強させ、2mMパルミチン酸により減少する傾向があった。
以上の結果から、インスリノーマ細胞株INS-1に対してパルミチン酸は細胞傷害活性を示した。パルミチン酸によるリン酸化AktおよびNFkβシグナル活性化が細胞傷害に関連することが示唆された。
3.JVSマウスではカルニチン欠乏の心肥大がみられるが、カルニチン欠乏を合併する糖尿病性心肥大ではCa^<2+>含量が高く、これはT_3によって阻害されることが示された。

Research Products

• [Publications] Y.Osiro: "Triiodothyronine concomitantly inhibits calcium overload and pastischemic myscardial stunning in diabetic rats"Life Sci.. 69・16. 1907-1918 (2001)
• [Publications] 桑島正道: "血糖測定器の測定原理"プラクティス. 18(5). 502-505 (2001)
• [Publications] 桑島正道: "原発性カルニチン欠乏症"日本臨床. (印刷中).
• [Publications] 桑島正道: "続発性カルニチン欠乏症"日本臨床. (印刷中).
• [Publications] 桑島正道: "血中グルコース濃度の測定原理とその誤差の要因"日本臨床. (印刷中).
• [Publications] 桑島正道: "血糖自己測定(SMBG)指導ガイド"日本医学出版社(印刷中).