2000 Fiscal Year Annual Research Report
高力価レトロウイルスベクターを用いた悪性グリオーマ特異的遺伝子治療の開発的研究
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12470290
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| Research Institution | Kochi Medical School |
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Principal Investigator |
清水 恵司 高知医科大学, 医学部, 教授 (50162699)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池中 一裕 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 教授 (00144527)
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| Keywords | Glioma / Retrovirus Vector / Promoter / MBP / Gene Therapy / SAGE / MAGE-E1 |
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| Research Abstract |
本研究期間中、1)高力価脳特異的レトロウイルスベクターの安全性試験を実施、2)グリオーマに最も普遍的に発現している遺伝子と、その遺伝子発現に関与するプロモーター領域を同定し、このプロモーターで自殺遺伝子(HTK)を制御したグリオーマ特異的レトロウイルスベクターを開発する事を目的とする。1992年に、Oldfield博士らによって初めて実施された悪性グリオーマ患者の遺伝子治療は、僅かばかりの抗腫瘍効果を認めたと報告されている(Ram Z,et al:Nature Med,1997)。この治療は、レトロウイルス産生(マウス)細胞を脳内に直接移植したもので、しかも、LTRやSV40プロモーターを用いた非特異的ベクターなので、正常組織にも重篤な障害を生じる可能性があった。それゆえ我々は、グリオーマ特異的で副作用の少ない遺伝子治療として、ミエリン塩基性蛋白(MBP)遺伝子発現プロモーターでHTK遺伝子を制御したレトロウイルスベクターを用いた基礎的実験を行ってきた(J Neurosci Res 36,1993)。レトロウイルスベクターの低導入効率に関しては、Polyoma ori発現遺伝子をパッケージング細胞に導入することで高力価ベクターを入手でき(Hum Gene Ther 9,1998)、手法特許を米国に出願している。この高力価レトロウイルスベクターを用いた遺伝子治療にて、マウスグリオーマモデルが完治した(Gene Ther 5,1998;Gene Ther,in press)。今後、サルを用いた安全性試験の後、臨床応用に踏み切る予定である。一方、各グリオーマにおけるMBP遺伝子の発現量に差を有するので、グリオーマ普遍的発現遺伝子をSAGE法を用いて検索し、MAGE-E1遺伝子を同定した(Cancer Res,in press)。このMAGE-E1遺伝子のプロモーター領域も確定したので、新たなグリオーマ特異的レトロウイルスベクターの開発に着手している。
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[Publications] Tamura K. et al.: "Eradication of murine brain tumors by direct inoculation of concentrated high titer-recombinant retrovirus harboring herpes simplex virus thymidine kinase gene."Gene Ther. (in press).
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[Publications] Sasaki M. et al.: "MAGE-E1, a new member of Melanoma-associated antigen gene family and its expression in human glioma."Cancer Res. (in press).
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[Publications] Tanaka F. et al.: "Expression of polysialic acid and STX, a human polysialyltransferase, is correlated with tumor progression in non-small cell lung cancer."Cancer Res. 60. 3072-3080 (2000)
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[Publications] Yanagisawa M. et al.: "Astrocyte differentiation of fetal neuroepithelial cells by interleukin-11 via activation of a common cytokine signal transducer.gp130.and a transcription factor, STAT3."J Neurochem.. 74. 1498-1504 (2000)
