脳卒中後遺症としての尿失禁における橋排尿中枢シグナル伝達機構と遺伝子治療について

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470331
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 横山 脩 金沢大学, 医学部・附属病院, 講師 (90242552)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 靖夫 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (20322117) ; 小松 和人 金沢大学, 医学部・附属病院, 助手 (80291368) ; 並木 幹夫 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (70155985)
• Keywords: 脳血管障害 / 神経因性膀胱 / 尿失禁 / アクチノマイシンD / 神経可塑性 / COX-2 / 排尿中枢

Research Abstract

脳梗塞作成直前にactinomycin D(ACD)を吻側部橋の背外側被蓋野にmicroinjectionしてDNAからmRNAへの転写を阻害すると脳梗塞作成4時間後より排尿反射の亢進は抑制された。この結果は排尿反射亢進に本質的な、頻尿/尿失禁遺伝子ともいうべき遺伝子が橋背外側被蓋に存在することを示唆している。次ぎにACDによる神経可塑性関連遺伝子の発現の変化について脳梗塞作成前後で検討した。その結果、c-fosやzif268といった神経可塑性関連遺伝子は吻側部橋の背外側被蓋において脳梗塞に伴い発現が増加するが、脳梗塞作成前にACDを背外側被蓋に注入しておくと発現の増加はみられないことが判明した。さらに近年、神経可塑性との関係で注目されているCOX-2に注目した。脳梗塞作成1時間後より橋背外側被蓋におけるCOX-2発現は有意に増加し、5時間後まで持続していた。12時間、24時間後にはコントロールレベルにまで低下していた。さらに脳梗塞前COX-2 inhibitor投与の排尿反射に対する影響についても検討した。COX-2 inhibitorであるNS398を脳梗塞作成前に静脈内投与しておくと脳梗塞作成して排尿反射は亢進しなかった。NS398による効果には用量依存生が認められた。
以上より、ACDを背外側被蓋野にmicroinjectionしてDNAからRNAへの転写を阻害すると排尿反射の亢進は抑制されるという結果、さらに神経可塑性関連遺伝子の発現が抑制されるという結果は、排尿反射亢進に本質的な脳部位は吻側部橋の背外側被蓋野で、ここに頻尿/尿失禁遺伝子ともいうべき遺伝子が存在することを意味している。その候補の1つとしてCOX-2が挙げられると思われるが、COX-2 inhibitorが脳梗塞作成後でも排尿反射の抑制に有効か、あるいはCOX-2の下流に存在する遺伝子は何か、など今後検討すべき課題は多いと考えられる。

Research Products

• [Publications] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Changes in dopaminergic and glutamatergic excitatory mechanisms of micturition reflex after middle cerebral artery occlusion in conscious rats"Exp Neurol. 173. 129-135 (2002)
• [Publications] Kodama K, Yokoyama O, Komatsu K, Namiki M: "Contribution of cerebral nitric oxide to bladder overactivity following cerebral infarction in rats"J Urol. 167. 391-396 (2002)
• [Publications] Yokoyama O, Ootsuka N, Komatsu K, Kodama K, Yotsuyanagi S, Niikura S, Nagasaka Y, Nakada Y, Kanie S, Namiki M: "Forebrain muscarinic control of micturition reflex in rats"Neuropharmocology. 41. 629-638 (2001)
• [Publications] Yotsuyanagi S, Yokoyama O, Komatsu K, Kodama K, Niikura S, Namiki M: "Expression of neural plasticity-related genes in pontine tegmental area in rats with overactive bladder following cerebral infarction"J Urol. 166. 1148-1155 (2001)
• [Publications] Yokoyama O, Yoshiyama M, Namiki M, de Groat WC: "Interacttion between dopaminergic and glutamatergic excitatory influences on lower urinary tract function in normal and cerebral infarcted rats"Exp Neurol. 169. 148-155 (2001)