2002 Fiscal Year Annual Research Report
神経特異的タンパク質X11L(ヒトLIN10)の機能と神経変性への関与
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12470494
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80179233)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石 龍徳 順天堂大学, 医学部, 講師 (20175417)
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| Keywords | アルツハイマー病 / β-アミロイド / アミロイド前駆体タンパク質 / X11-like / NF-κB / XB51 / ノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病の発病原因として、β-アミロイド(Aβ)の生成・分泌・凝集・細胞外蓄積が考えられている(アミロイド仮説)。Aβは、前駆体タンパク質APPから細胞内で生成されるが、APPの細胞質ドメインは、APPの代謝・生理機能を制御する複数のモチーフを含んでいる。我々は、APPの代謝・生理機能を分子レベルで理解する目的で、APP細胞質ドメインのモチーフと相互作用するタンパク質を単離している。その中の1つ、X11Lは神経特異的に発現する事から、神経細胞におけるAPPの代謝・生理機能制御に重要な役割を果たしていると予想された。そこで、平成12年度から、APP代謝におけるX11Lの機能解析を行ってきた。
今年度は、X11LがどのようにAPPの代謝を調節しているのかに着目して研究を進めた。X11Lに結合するタンパク質を酵母Two-hybrid系を用いて探索したところ、新規膜タンパク質の部分配列を得た。この配列をプローブに全長cDNAを単離してAlcadeinと命名した。AlcadeinはAPPと同じ一回膜貫通型のI型膜タンパク質であり、細胞質ドメインがX11LのPIドメインと相互作用する。細胞にAPP, X11L, Alcadeinを共発現させた実験系から、AlcadeinはAPPとX11Lの結合を強め、三量体を形成することが判明した。X11LのAPPへの結合は、APPの代謝を安定化しAβの産生を抑制するが、三量体の形成はこれらの効果を増強した。X11LのAPPへの結合は、JNKによるAPPのリン酸化を増強することを見出した。APPのリン酸化はAPPの機能・代謝制御で重要な働きをしており、X11Lの結合が14アミノ酸アミノ末端側のリン酸化に影響することは興味深い。APPのリン酸化はX11Lと同じ結合サイトに結合する他のアダプター分子Fe65の結合に影響を与えることから、X11LとFe65が同じサイトをどのように共有してAPPの代謝・機能調節を行っているのかを解明する上で重要な知見を得たと考えている。さらに、個体におけるX11Lの機能を検定する目的で、X11Lノックアウトマウスの作成を平成12度から開始し手いるが、遺伝子ノックアウトマウスの作製が終了した。この変異マウスは外観上、顕著な表現型を示さない。現在、行動解析を中心に神経機能解析に取り組んでいる。また、変異マウス由来の神経細胞を用いたAPPの代謝解析も可能となった。
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[Publications] Ishii, J (4名略)., Suzuki, T., (3名略): "SREC-II, a new member of scavenger receptor type F Family, trans-interacts with SRBC-I through its extracellular domain"Journal of Biological Chemistry. 277. 39696-39702 (2002)
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[Publications] Taru, H., Kirino, Y., Suzuki, T.: "Differential Roles of JIP scaffold proteins in the modulation of amyloid precursor protein metabolism"Journal of Biological Chemistry. 277. 27567-27574 (2002)
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[Publications] Taru, H., (4名略)., Suzuki, T.: "Interaction of Alzheimer s β-amyloid precursor family proteins with scaffold proteins of the JNK signaling cascade"Journal of Biological Chemistry. 277. 20070-20078 (2002)
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[Publications] Hase, M., (9名略)., Suzuki, T.: "Expression and characterization of the Drosophila X11-like/Mint protein during neural development"Journal of Neurochemistry. 81. 1223-1232 (2002)
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[Publications] Sai, X., (5名略)., Suzuki, T., (6名略): "Endoplasmic reticulum stress-inducible protein, Herp, enhances presenilin-mediated generation of amyloid β-protein"Journal of Biological Chemistry. 277. 12915-12920 (2002)
