イノシトールリン脂質3キナーゼの相乗的活性化の機構と生理的意義の解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470502
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 櫨木 修 広島大学, 医学部, 教授 (80142751)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 直樹 広島大学, 医学部, 助手 (30144827) ; 黒川 知則 広島大学, 医学部, 助教授 (00124793)
• Keywords: イノシトールリン脂質3キナーゼ / インスリン / 三量体型G蛋白質 / 相乗的活性化

Research Abstract

研究代表者は、セカンドメッセンジャー産生酵素であるイノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)の活性がチロシンキナーゼと三量体型G蛋白質のβγサブユニット(Gβγ)によって相乗的に上昇するという新しい制御機構を発見し、報告している。この事実は、たとえば「生理的な細胞においてインスリンなどの作用が効率的に発現するためには、細胞膜のG蛋白質の活性化状態が重要な因子となる」などの、今までほとんど認識されていない制御機構の存在を示唆する。本研究は、(1)PI3Kがこのような制御を受けうる分子的背景を明らかにし(2)細胞内においてもこの二重制御が機能しうることを直接的に証明し(3)生理的細胞におけるこの制御機構の役割を明らかにする、ことを目的としている。
脂肪細胞に百日咳毒素処理を行ないGiの機能を損なわせると、細胞の糖取り込み、イノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)産物の蓄積、PKB活性化に対するインスリンの作用が大きく減弱していた。このことは、上記の相乗的活性化現象が、生理的細胞の機能制御に重要な役割を果たしていることを示すものであった。現在、この相乗的活性化現象が同様の制御下にあるRacの活性化状態においても観察されるか否かを、好中球をモデルに検討している。また、インスリンの作用がGβγによって促進されていることを直接示すためのモデル系として、インスリン受容体とアデノシン受容体を同時に発現させた細胞を作成し、Gβγの作用を阻害する機能をもつ蛋白質発現の効果を観察するための予備検討を行なっているところである。