2000 Fiscal Year Annual Research Report

変異酵素の分子認識解析に基づく耐性克服HIVプロテアーゼ阻害剤のデザイン

Research Project

Project/Area Number	12470508
Research Institution	Kyoto Pharmaceutical University
Principal Investigator	木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山崎俊正農林水産省, 農業生物資源研究所, 主任研究官木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) 林良雄京都薬科大学, 薬学部, 講師 (10322562)
Keywords	HIVプロテアーゼ阻害剤 / エイズ治療薬 / ペプチドミメティック / 抗ウイルス薬 / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / ペプチド合成 / 酵素・阻害剤複合体
Research Abstract	新しい作用機構によるHIVプロテアーゼ阻害剤の導入はエイズの多剤併用療法における新たな展開をもたらしているが,薬剤の投与量,経済性,副作用,耐性,中枢神経系組織への移行性など解決しなければならない問題点が山積みである. このような問題点を克服するため,我々は,NMR構造解析並びに分子モデリング手法を用いる分子認識解析研究により得られたデータに基づいて,理想的な基質遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを含む小分子型のHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行った. P2位にジメチル基を有するKNI-549がHIVプロテアーゼ阻害活性を示したのでこれをリード化合物としてオプチマイゼーションを進め,コンフォメーション制約型のKNI-577が,強い抗ウイルス活性を示すことを見いだした.さらに,HIVプロテアーゼの2量体対称構造を考慮したKNI-764が強い抗ウイルス活性を有し,野生型及び,合成HIVプロテアーゼアナログ両方に強い阻害活性を示すことすなわち薬剤耐性克服の可能性を秘めていることを見いだした. 小分子型かつ高活性の阻害剤はコストの点で有利であり,また耐性発現の問題においても,分子認識の考察に基づき,変異酵素との相互作用部位が少ない点から有利であると思われる.さらに低分子になることにより組織移行性がよく体内動態の点でも有利であり,少量投与が可能となると期待される.このことからHMCイソステアを含むジペプチド型阻害剤は多剤併用療法における次世代耐性克服型HIVプロテアーゼ阻害剤として有望であることを示すことができた.

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] 木曽良明: "薬剤耐性をいかに克服するか-分子認識に基づく耐性克服エイズ治療薬のデザインと開発を例として-."臨床と微生物. 28・1. 65-72 (2001)
[Publications] Hikaru Matsumoto: "Synthesis and biological evaluation of prodrug-type anti-HIV agents : Ester conjugates of carboxylic acid-containing dipeptide HIV protease inhibitors and a reverse transcriptase inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・2. 417-430 (2001)
[Publications] Hikaru Matsumoto: "Controlled drug rlease : new water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11・4. 605-609 (2001)
[Publications] A.Velazquez-Campoy: "Thermodynamic dissection of the binding energetics of KNI-272, a potent HIV-1 protease inhibitor."Protein Science. 9・9. 1801-1809 (2000)
[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of orally potent tripeptide-based HIV proteae inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl isostere."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・9. 1310-1326 (2000)
[Publications] Hikaru Matsumoto: ""Double-drugs"-A new class of prodrug forms of an HIV protease inhibitor conjugated with a reverse transcriptase inhibitor by a spontaneously cleavable linker."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・11. 1227-1231 (2000)
[Publications] 木曽良明: "ウイルス感染症との戦い-現状と21世紀への展望-.II各論.12.AIDS.4)HIVプロテアーゼ阻害剤."医薬ジャーナル社. 500 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

変異酵素の分子認識解析に基づく耐性克服HIVプロテアーゼ阻害剤のデザイン

Principal Investigator

木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)

Research Products

[Publications] 木曽良明: "薬剤耐性をいかに克服するか-分子認識に基づく耐性克服エイズ治療薬のデザインと開発を例として-."臨床と微生物. 28・1. 65-72 (2001)

[Publications] Hikaru Matsumoto: "Synthesis and biological evaluation of prodrug-type anti-HIV agents : Ester conjugates of carboxylic acid-containing dipeptide HIV protease inhibitors and a reverse transcriptase inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・2. 417-430 (2001)

[Publications] Hikaru Matsumoto: "Controlled drug rlease : new water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11・4. 605-609 (2001)

[Publications] A.Velazquez-Campoy: "Thermodynamic dissection of the binding energetics of KNI-272, a potent HIV-1 protease inhibitor."Protein Science. 9・9. 1801-1809 (2000)

[Publications] Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of orally potent tripeptide-based HIV proteae inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl isostere."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・9. 1310-1326 (2000)

[Publications] Hikaru Matsumoto: ""Double-drugs"-A new class of prodrug forms of an HIV protease inhibitor conjugated with a reverse transcriptase inhibitor by a spontaneously cleavable linker."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・11. 1227-1231 (2000)

[Publications] 木曽良明: "ウイルス感染症との戦い-現状と21世紀への展望-.II各論.12.AIDS.4)HIVプロテアーゼ阻害剤."医薬ジャーナル社. 500 (2000)

木曽良明京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)