2001 Fiscal Year Annual Research Report
変異酵素の分子認識解析に基づく耐性克服HIVプロテアーゼ阻害剤のデザイン
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12470508
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 俊正 独立行政法人農業生物資源研究所, 主任研究官
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
林 良雄 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (10322562)
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| Keywords | HIVプロテアーゼ阻害剤 / エイズ治療薬 / ペプチドミメティック / 抗ウイルス薬 / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / プロドラック / 酵素・阻害剤複合体 |
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| Research Abstract |
新しい作用機構によるHIVプロテアーゼ阻害剤の導入はエイズの多剤併用療法における新たな展開をもたらしているが,薬剤の投与量,経済性,副作用,耐性,中枢神経系組織への移行性など解決しなければならない問題点が山積みである
このような問題点を克服するため,我々は,NMR構造解析並びに分子モデリング手法を用いる分子認識解析研究により得られたデータに基づいて,理想的な基質遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを含む小分子型のHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行った.小分子型かつ高活性の阻害剤はコストの点で有利であり,また耐性発現の問題においても,分子認識の考察に基づき,変異酵素との相互作用部位が少ない点から有利であると思われる.
理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤KNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.
さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成をめざした.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.
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[Publications] Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600 (2001)
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[Publications] Adrian Velazquez-Campoy: "The binding energetics of first-and second-generation HIV-protease inhibitors : implications for drug design"Archives of Biochemistry and Biophysics. 390(2). 169-175 (2001)
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[Publications] 木曽良明: "分子認識を基盤とする創薬科学研究"化学工業. 52(6). 409-415 (2001)
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[Publications] Myeong-cheol Song: "Design and synthesis of new inhibitors of HIV-1 protease dimerization with con-formationally constrained templates"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 11(18). 2465-2468 (2001)
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[Publications] 木村徹: "自発的に再生可能な水溶性プロドラッグ:薬物放出時間の制御"MED CHEM NEWS. 11(3). 15-19 (2001)
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[Publications] Mitsunobu Doi: "KNI-272, a highly selective and potent petidic HIV protease inhibitor"Acta Crystallographica. C57(11). 1333-1335 (2001)
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[Publications] 鈴木紘一: "タンパク質分解の不思議:こわれなくてもこわれすぎてもいけない"クバプロ. 187 (2001)
