2002 Fiscal Year Annual Research Report
変異酵素の分子認識解析に基づく耐性克服HIVプロテアーゼ阻害剤のデザイン
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12470508
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
木曽 良明 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (40089107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 俊正 独立行政法人農業生物資源研究所, 主任研究官
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
林 良雄 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (10322562)
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| Keywords | HIVプロテアーゼ阻害剤 / エイズ治療薬 / ペプチドミメティック / 抗ウイルス薬 / ドラッグデザイン / 薬剤耐性 / プロドラッグ / 酵素・阻害剤複合体 |
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| Research Abstract |
新しい作用機構によるHIVプロテアーゼ阻害剤の導入はエイズの多剤併用療法における新たな展開をもたらしているが,薬剤の投与量,経済性,副作用,耐性など問題点が山積みである.
このような間題点を克服するため,分子認識解析研究により得られたデータに基づいて,理想的な基質遷移状態ミミックであるヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを含む小分子型のHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行った.小分子型かつ高活性の阻害剤はコストの点で有利であり,また耐性発現の問題においても,分子認識の考察に基づき,変異酵素との相互作用部位が少ない点から有利であると思われる.
さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成をめざした.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグが高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,分子内アシル転位反応を利用した水溶性プロドラッグを合成し,プロドラッグから活性分子の遊離時間を目的に応じて操作することに成功した.
新しいデザインの点では,L-テトラヒドロフラニルグリシンを含む阻害剤を合成し,S2位で酵素と好都合な相互作用をしていることを示した.また,P1-P1'位にヒドロキシメチルカルボニルヒドラジドを含む偽対称性阻害剤が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを示した.
一方,ジペプチド耐性克服型HIVプロテアーゼ阻害剤KNI-727およびKNI-764は,マラリア原虫の増殖に重要な役割をはたすプラスメプシンIIも選択的に阻害することを示した.このプラスメプシンIIもアスパラギン酸プロテアーゼであり,我々の阻害剤デザインの方法論が,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤デザインに広く応用できることを示した.
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[Publications] Ei'Ichi Ami: "Synthesis of novel amino acid, L-bis-tetrahydrofuranylglycines"Tetrahedron Letters. 43・16. 2931-2934 (2002)
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[Publications] 木曽良明: "新しいHIVプロテアーゼ阻害剤 大量投与や薬剤耐性などの問題克服をめざして"医学のあゆみ. 201・4. 231-235 (2002)
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[Publications] Yoshio Hamada: "New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration"Bioorg.Med.Chem.. 10・12. 4155-4167 (2002)
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[Publications] 相馬洋平: "水溶性プロドラッグ"化学工業. 53・6. 465-471 (2002)
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[Publications] S.Rajesh: "An expedient synthesis of N^α-protected-L-tetrahydrofuranylglycine and its application in the synthesis of novel substrate based inhibitors of HIV-1 protease"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 12・24. 3615-3617 (2002)
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[Publications] Koushi Hidaka: "Design and synthesis of pseudo-symmetric HIV protease inhibitors containing a novel hydroxymethylcarbonyl(HMC)-hydrazide isostere"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・1. 93-96 (2003)
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[Publications] Kenichi Akaji: "Methods of organic Chemistry ; Vol.E22b, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics"Georg Thieme Verlag. 785 (2002)
