2001 Fiscal Year Annual Research Report

細胞内動態制御に基づく選択的耐性癌細胞増殖抑制システムの構築

Research Project

Project/Area Number	12470521
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	原島秀吉北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00183567)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	曽根三郎徳島大学, 医学部, 教授 (40145024) 丸山一雄帝京大学, 薬学部, 助教授 (30130040) 五十嵐靖之北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70091965)
Keywords	トランスフェリン / 細胞内動態制御 / リポソーム / 耐性
Research Abstract	リポソームは,1990年に入りポリエチレングリコールによる表面修飾によってlong circulating liposomes (LCL)の開発に成功したが,耐性を獲得した癌細胞に対しては,更なる改良が必要であることは言うまでもない.主要な耐性機構の一つとして,細胞膜にp-糖蛋白質などのポンプを発現し,抗癌剤を細胞外へ汲み出すことにより細胞内の抗癌剤濃度が上昇することを阻止していることが知られている.そこで我々は,「耐性癌細胞においては,細胞膜を拡散で透過させることは難しいので,キャリアーを用いてエンドサイトーシスの経路を介して細胞内へ送達し,細胞内で抗癌剤を放出させれば,一部の抗癌剤がポンプにより細胞外へ汲み出されても,ある割合で細胞内の作用部位へ送達が可能になるであろう」と考えた. 平成13年度は,in vitroで耐性癌細胞における抗腫瘍効果増強を目指したキャリアーの最適化を行った. (1)濃度依存型のドキソルビシンの抗腫瘍効果の評価:抗癌剤としてドキソルビシンを選択し,1)レセプターの選択,2)標的リガンドの表面修飾,3)細胞内動態の制御の観点から最適化を行った. (2)時間依存型のECydの抗腫瘍効果の評価:抗癌剤としてECydを選択し,同様に,1)レセプターの選択,2)標的リガンドの表面修飾,3)細胞内動態の制御の観点から最適化を行った. いずれの実験においても,レセプターの選択,標的リガンドの表面修飾の最適化,細胞内放出速度の最適化というそれぞれの過程における最適化を行うとともに,全体を最適化することが最終的な目標であり,今後は,細胞内速度論モデルを構築し,シミュレーションにより各過程の最適条件を決定し,さらに全体を最適化するための条件についてpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)解析を行う.

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Controlling the Intracellular Trafficking of DNA Using Liposomes as Drug Carriers"Eur. J. Pharam. Sci.. 13. 85-90 (2001)
[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Intracellular control of macromolecules by use of liposomes as drug carriers"J. Biol. Macromol. 1. 60-67 (2001)
[Publications] S. Futaki, W. Ohashi, T. Suzuki, M. Niwa, S. Tanaka, K. Ueda, H. Harashima, Y. Sugiura: "Stearylated arginine-rich peptides : A new class of transfection systems"Bioconjugate Chem.. 12. 1005-1011 (2001)
[Publications] H. Kamiya, H. Tsuchiya, J. Yamazaki, H. Harashima: "Intracellular trafficking and nuclear transgene expression of viral and non-viral gene vectors"Adv. Drug Del. Rev.. 52. 153-164 (2001)
[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Quantitative study on intracellular fate of plasmid delivered with nonviral vectors"Adv. Drug Del. Rev.. 52. 219-226 (2001)
[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, N. Ide, S. Ukitsu, Y. Ohta, N. Suzuki, H. Kikuchi, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Quantitative analysis of correlation between number of nuclear plasmids and gene expression activity after transfection with cationic liposomes"Pharm. Res.. (印刷中).
[Publications] 原島秀吉: "生物薬剤学林正弘,谷川原祐介編集第8章「生理学的モデル」"南江堂. 21 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

細胞内動態制御に基づく選択的耐性癌細胞増殖抑制システムの構築

Principal Investigator

原島 秀吉 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00183567)

Research Products

[Publications] H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Controlling the Intracellular Trafficking of DNA Using Liposomes as Drug Carriers"Eur. J. Pharam. Sci.. 13. 85-90 (2001)

[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Intracellular control of macromolecules by use of liposomes as drug carriers"J. Biol. Macromol. 1. 60-67 (2001)

[Publications] S. Futaki, W. Ohashi, T. Suzuki, M. Niwa, S. Tanaka, K. Ueda, H. Harashima, Y. Sugiura: "Stearylated arginine-rich peptides : A new class of transfection systems"Bioconjugate Chem.. 12. 1005-1011 (2001)

[Publications] H. Kamiya, H. Tsuchiya, J. Yamazaki, H. Harashima: "Intracellular trafficking and nuclear transgene expression of viral and non-viral gene vectors"Adv. Drug Del. Rev.. 52. 153-164 (2001)

[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Quantitative study on intracellular fate of plasmid delivered with nonviral vectors"Adv. Drug Del. Rev.. 52. 219-226 (2001)

[Publications] R. Tachibana, H. Harashima, N. Ide, S. Ukitsu, Y. Ohta, N. Suzuki, H. Kikuchi, Y. Shinohara, H. Kiwada: "Quantitative analysis of correlation between number of nuclear plasmids and gene expression activity after transfection with cationic liposomes"Pharm. Res.. (印刷中).

[Publications] 原島秀吉: "生物薬剤学 林正弘,谷川原祐介編集 第8章「生理学的モデル」"南江堂. 21 (2001)

原島秀吉北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00183567)

[Publications] 原島秀吉: "生物薬剤学林正弘,谷川原祐介編集第8章「生理学的モデル」"南江堂. 21 (2001)