2000 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患におけるニューロン死を制御する内在性保護因子の解明

Research Project

Project/Area Number	12470524
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	久米利明京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843) 香月博志京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
Keywords	一酸化窒素 / グルタミン酸 / 神経細胞死 / 神経保護因子 / ステロイド / 線条体条件培地 / 胎仔血性 / パーキンソン病
Research Abstract	グルタミン酸および活性酸素により惹起されるニューロン死を制御する内在性保護因子の作用の解明を目的として、in vitroの初代培養ニューロン系を用いて以下の3項目の研究を行った。1)牛胎仔血清(FCS)のエーテル抽出物中に含まれる非蛋白性の神経保護活性物質を精製・単離を行った。本化合物はグルタミン酸およびNOドナーのS-nitrosocysteine(SNOC)誘発神経毒性を抑制した。分子量は382であり、MS/MSの解析により分子量250前後の安定したフラグメントイオンが検出されることやHPLCでの抽出の際にステロイドに類似した挙動を示すことなどから、17位の置換基にスルホキシドを含む新規のステロイドであると推定した。しかし、推定構造と同一の化合物の合成が困難であったことなどから構造的に近似した化合物を合成してNMR解析を行った結果、本化合物の基本骨格はステロイドではないことが明らかになった。そこで、再度FCSから抽出を行いNMR解析を行った結果、本化合物の基本骨格はステロイドではなくテルペン様の構造を有しており、スルホキシドを含む特有の置換基を持つ新規化合物であることが明らかになった。2)新生仔ラットから摘出した黒質切片を培養し、ドパミンニューロン生存に対する神経活動の役割について、高カリウム培地およびニコチンを用いて検討した結果、脱分極伴う細胞内カルシウム流入により生存が促進され、その機序の一つとしてcAMP系が関与することが示唆された。3)神経成長因子(NGF)のグルタミン酸神経毒性に対する作用をラット胎仔由来大脳皮質ニューロン系を用いて検討した。その結果、NGFはNO神経毒性を抑制することによりグルタミン酸神経毒性に対する保護作用を示すことを示唆する知見が得られた。培養大脳皮質ニューロンにはNGFの高親和性受容体は認められず、ニューロトロフィン低神話受容体(p75)の発現が認められたこと、NGFはセラミドの産生を促進したことなどの知見から、NGFの神経保護作用には主としてp75が関与することが明らかになった。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Kume,T. et al: "p75-mediated neuroprotection by NGF against glutamate cytotoxicity in cortical cultures."Brain Res.. 852. 279-289 (2000)
[Publications] Nishikawa,H. et al: "Involvement of direct inhibition of NMDA receptors in the effects of σ-receptor ligands on glutamate neurotoxicity in vitro."Eur.J.Pharmacol.. 404. 41-48 (2000)
[Publications] Sawada,H. et al: "Neuroprotective mechanism of glial cell line-derived neurotrophic factor in mesencephalic neurons."J.Neurochem.. 74. 1175-1184 (2000)
[Publications] Shimazu,S. et al: "σ receptor ligands attenuate N-methyl-D-aspartate cytoxicity in dopaminergic neurons of mesencephalic slice cultures."Eur.J.Pharmacol.. 388. 139-146 (2000)
[Publications] Sawada,H. et al: "Mechanisms of antiapoptotic effects of estrogens in nigral dopaminergic neurons."FASEB J.. 14. 1202-1214 (2000)
[Publications] Yasuyoshi,H. et al: "Protective effect of bradykinin against glutamate neurotoxicity in cultured rat retinal neurons."Inv.Ophthalmol.Vis.Sci.. 41. 2273-2278 (2000)
[Publications] 赤池昭紀,香月博志,久米利明: "脳の科学"グルタミン酸による遅延性神経細胞死に対するニコチンの保護作用. 6 (2000)
[Publications] Kashii,S.,Akaike,A.,Honda,Y.: "Nitric oxide in the eye.(Springer)"Nitric oxide in the eye.. 184 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患におけるニューロン死を制御する内在性保護因子の解明

Principal Investigator

赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)

Research Products

[Publications] Kume,T. et al: "p75-mediated neuroprotection by NGF against glutamate cytotoxicity in cortical cultures."Brain Res.. 852. 279-289 (2000)

[Publications] Nishikawa,H. et al: "Involvement of direct inhibition of NMDA receptors in the effects of σ-receptor ligands on glutamate neurotoxicity in vitro."Eur.J.Pharmacol.. 404. 41-48 (2000)

[Publications] Sawada,H. et al: "Neuroprotective mechanism of glial cell line-derived neurotrophic factor in mesencephalic neurons."J.Neurochem.. 74. 1175-1184 (2000)

[Publications] Shimazu,S. et al: "σ receptor ligands attenuate N-methyl-D-aspartate cytoxicity in dopaminergic neurons of mesencephalic slice cultures."Eur.J.Pharmacol.. 388. 139-146 (2000)

[Publications] Sawada,H. et al: "Mechanisms of antiapoptotic effects of estrogens in nigral dopaminergic neurons."FASEB J.. 14. 1202-1214 (2000)

[Publications] Yasuyoshi,H. et al: "Protective effect of bradykinin against glutamate neurotoxicity in cultured rat retinal neurons."Inv.Ophthalmol.Vis.Sci.. 41. 2273-2278 (2000)

[Publications] 赤池昭紀,香月博志,久米利明: "脳の科学"グルタミン酸による遅延性神経細胞死に対するニコチンの保護作用. 6 (2000)

[Publications] Kashii,S.,Akaike,A.,Honda,Y.: "Nitric oxide in the eye.(Springer)"Nitric oxide in the eye.. 184 (2000)

赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)