2001 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患におけるニューロン死を制御する内在性保護因子の解明

Research Project

Project/Area Number	12470524
Research Institution	KYOTO UNIVERSITY
Principal Investigator	赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	久米利明京都大学, 薬学研究科, 助手 (10303843) 香月博志京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40240733)
Keywords	一酸化窒素 / グルタミン酸 / 神経細胞死 / 神経保護因子 / ウシ胎仔血清 / 黒質切片 / エストラジオール / ビタミンD
Research Abstract	グルタミン酸およびNOなどのラジカルにより誘発されるニューロン死を制御する内在性新規神経保護活性物質の単離・同定およびその作用の解明を目的として、初代培養大脳皮質ニューロンを用いて以下の研究を行った。前年度までの研究により、ウシ胎仔血清のエーテル抽出物に含まれる新規神経保護活性物質がスルホキシド基を含む特有の置換基を持つアチサン骨格の環状ジテルペンであり、分子量が382であることが明らかとなった。我々はこの化合物をセロフェンド酸と命名した。セロフェンド酸の合成法を確立し、合成した化合物でのグルタミン酸神経毒性に対する保護作用を検討した結果、天然物と同様の保護作用が観察された。また、その保護作用機序解明のために、セロフェンド酸のグルタミン酸受容体に対する作用を電気生理学的に検討した。グルタミン酸受容体のサブタイプ特異的アゴニストであるNMDA、KA、AMPA誘発電流に対するセロフェンド酸の作用を検討した結果、短時間の前処置したセロフェンド酸は各グルタミン酸受容体アゴニスト誘発電流に影響を与えなかった。ついで、カルシウム流入によって引き起こされるニューロン死に対する作用について検討した。カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンを用いた細胞内へのカルシウムの流入によって引き起こされるニューロン死に対してセロフェンド酸は保護作用を示した。今までにセロフェンド酸がNOドナーであるS-ニトロソシステインによって誘発されるニューロン死に対して保護作用を発現することを明らかにしていることと考え合わせると、セロフェンド酸はグルタミン酸受容体への作用は持たず、カルシウム流入以降に作用してNOを介するグルタミン酸神経毒性を抑制することが示唆された。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Kinoshita, M. et al.: "Binding of Gα_0 N terminus is responsible for the voltage-resistant inhibition of α_<1A> (P/Q-type, Ca_y2.1)Ca^<2+> channels"J.Biol.Chem.. 276. 28731-28738 (2001)
[Publications] Kitamura, Y. et al.: "α-Synuclein protein is not scavenged in neuronal loss induced by kainic acid or focal ischemia"Brain Res.. 898. 181-185 (2001)
[Publications] Kihara, T. et al.: "α7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block a β-amyloid-induced neurotoxicity"J.Biol.Chem.. 276. 13541-13546 (2001)
[Publications] Honda, K. et al.: "Nongenomic antiapoptotic signal transduction by estrogen in cultured cortical neurons"Neurosci. Res.. 64. 466-475 (2001)
[Publications] Katsuki, H. et al.: "Superoxide dismutase activity in organotypic midbrain-striatum co-culture is associated with resistance to dopaminergic neurons to excitotoxicity"J.Neurochem.. 76. 1336-1345 (2001)
[Publications] Katsuki, H. et al.: "Requirement of neural activity for the maintenance of dopaminergic neurons in rat midbrain slice cultures"Neurosci. Lett.. 300. 166-170 (2001)
[Publications] Shimazu, S. et al.: "(-)-1-(Benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane enhances locomotor activity in rats due to its ability to induce dopamine release"Eur.J.Pharmacol.. 421. 181-189 (2001)
[Publications] Ibi, M.et al.: "Protective effects of 1α,25-(OH)_2D_3 against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture"Neuropharm. 40. 761-771 (2001)
[Publications] Urushitani, M. et al.: "N-methyl-D-aspartate receptor-mediated mitochondrial Ca^<2+> overload in acute excitotoxic motor neuron death : a mechanism distinct from chronic neurotoxicity after Ca^<2+> influx"Neurosci.Res.. 63. 377-387 (2001)
[Publications] Kanki, H. et al.: "Activation of inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor is essential for the opening of mouse TRP5 channels"Mol.Pharm.. 60. 989-998 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患におけるニューロン死を制御する内在性保護因子の解明

Principal Investigator

赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)

Research Products

[Publications] Kinoshita, M. et al.: "Binding of Gα_0 N terminus is responsible for the voltage-resistant inhibition of α_<1A> (P/Q-type, Ca_y2.1)Ca^<2+> channels"J.Biol.Chem.. 276. 28731-28738 (2001)

[Publications] Kitamura, Y. et al.: "α-Synuclein protein is not scavenged in neuronal loss induced by kainic acid or focal ischemia"Brain Res.. 898. 181-185 (2001)

[Publications] Kihara, T. et al.: "α7 nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block a β-amyloid-induced neurotoxicity"J.Biol.Chem.. 276. 13541-13546 (2001)

[Publications] Honda, K. et al.: "Nongenomic antiapoptotic signal transduction by estrogen in cultured cortical neurons"Neurosci. Res.. 64. 466-475 (2001)

[Publications] Katsuki, H. et al.: "Superoxide dismutase activity in organotypic midbrain-striatum co-culture is associated with resistance to dopaminergic neurons to excitotoxicity"J.Neurochem.. 76. 1336-1345 (2001)

[Publications] Katsuki, H. et al.: "Requirement of neural activity for the maintenance of dopaminergic neurons in rat midbrain slice cultures"Neurosci. Lett.. 300. 166-170 (2001)

[Publications] Shimazu, S. et al.: "(-)-1-(Benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane enhances locomotor activity in rats due to its ability to induce dopamine release"Eur.J.Pharmacol.. 421. 181-189 (2001)

[Publications] Ibi, M.et al.: "Protective effects of 1α,25-(OH)_2D_3 against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture"Neuropharm. 40. 761-771 (2001)

[Publications] Urushitani, M. et al.: "N-methyl-D-aspartate receptor-mediated mitochondrial Ca^<2+> overload in acute excitotoxic motor neuron death : a mechanism distinct from chronic neurotoxicity after Ca^<2+> influx"Neurosci.Res.. 63. 377-387 (2001)

[Publications] Kanki, H. et al.: "Activation of inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor is essential for the opening of mouse TRP5 channels"Mol.Pharm.. 60. 989-998 (2001)

赤池昭紀京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)