遺伝子改変マウスを用いるプロスタグランジン生合成系酵素の生理機能に関する研究

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12480195
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 田邉 忠 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 部長 (60025624)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 波多江 利久 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室員 (10251026) ; 横山 知永子 国立循環器病センター研究所, 薬理部, 室長 (90200914)
• Keywords: プロスタサイクリン / 肺高血圧 / トロンボキサン / プロスタグランジンE

Research Abstract

心血管系の恒常性維持のために重要な心血管作動因子であるプロスタグランジン(PG)の詳細な作用機序は未だ明らかではない。本研究ではプロスタサイクリン(PGI)合成酵素の遺伝子欠損マウスを解析し、個体レベルでこの点を解明するPGI合成酵素欠損は、トロンボキサン(TX)やPGEなど他のプロスタノイドの産生量に変動をもたらし心血管系にさらなる影響を及ぼす可能性が考えられることから、TX合成酵素欠損やPGI、TX,PGE合成酵素の過剰発現マウスを作成し解析を行う。
本年度は、(1)PGI合成酵素欠損マウスを解析した結果、腎臓に形態変化を伴う異常を生じ、腎動脈の血管壁に動脈硬化様病変が認めた。加齢に伴い血圧の上昇が認められ、6ヶ月齢の欠損マウス胸部大動脈において有意な中膜平滑筋層の肥厚が観察された。(2)PGI合成酵素の発現調節機構を明らかにするため、マウスPGI合成酵素遺伝子プロモーター領域の解析を行い、Sp1配列が重要であることを見出した。(3)モノクロタリン肺高血圧ラットに、HVJリポゾーム法でヒトPGI酵素発現ベクターを投与した結果、肺動脈の肥厚が抑制され肺高血圧の改善が認められた。(4)TX合成酵素欠損マウスの作成がほぼ終了し、現在微生物クリーニングを行っている。妊娠、出産、発育は正常である。血小板凝集能を持つTXA_2欠損により、野生型と比較して約2.5倍の止血時間遅延が認められた。(5)PGI合成酵素、膜結合型PGE酵素過剰発現マウスの作成を行い系統の確立に向けた努力を行った。

Research Products

• [Publications] Yokoyama,C,Tanabe,T. et al.: "Gene transfer of human prostacyclin synthase ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats"Circulation. 102,16. 2005-2010 (2000)
• [Publications] Yokoyama,C,Tanabe,T. et al.: "Cloning and characterization of 5'-flanking region of mouse prostacyclin synthase gene"Biochim.Biophys.Acta. 1495. 155-161 (2000)