ポリコーム遺伝子群による免疫系のゲノム・オペレーティングシステムの解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12490025
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 菅野 雅元 広島大学, 医学部, 教授 (40161393)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 洋子 広島大学, 医学部, 教務員 (90136060) ; 石原 浩人 広島大学, 医学部, 助手 (10325160)
• Keywords: ポリコーム / 細胞周期 / 細胞死 / 遺伝子欠損マウス / 免疫不全 / 維持機構

Research Abstract

血球系細胞・免疫系細胞は、1個の幹細胞から分化・成熟することにより、多岐にわたる細胞群をを構成している。現在の免疫学の大きな疑問の一つは、「細胞分化の運命は、どのようにして決定されているか?」であり、多くの研究がなされている。しかし我々は、もう一つの機構「決定された運命はの維持機構」が存在することを明らかにしてきた。この存在は全く分かっていなかった。この機構に関しては、唯一、ショウジョウバエの遺伝学で、ポリコーム遺伝子群として知られていた。我々は、世界で始めて哺乳類のポリコーム遺伝子群(その中のmel-18遺伝子)を単離しその解析を、ノックアウト・マウスやトランスジェニック・マウスを用いて特に免疫系で行ってきた。
(1)細胞周期調節に関する機能:トランスジェニックマウスでは、リンパ球の抗原リセプターからのシグナル依存性の細胞増殖が完全に阻害され、細胞周期のG1アレストが起きることが分かった。さらに細胞周期関連分子の生化学的解析から、mel-18からc-mycそしてcdc25という遺伝子発現の制御経路を発見し、その結果、Cyclin-CDK複合体の活性を調節していることを明らかにした。この経路の存在は、ノックアウトマウスでは逆の現象が起きていることからも証明された。この結果より、抗原受容体以外のシグナル伝達系による細胞周期調節機構に及ぼす影響を解析した。
(2)細胞死調節に関する機能:ノックアウトマウスでは、免疫系細胞のリンパ球の細胞数減少により、免疫不全症を起こすこと、特に初期分化に必須なIL-7依存性の細胞増殖異常が起きていることを明らかにした。さらにこの細胞死メカニズムを検討したところ、BADの発現調節を介して細胞死を制御していることが判明した。

Research Products

• [Publications] Ishihara,H: "mel-18 regulates the susceptibility to cell death in intrathymic Tcell development viacontroling the BH3 family expression and their phosphorylation."Immunity. (発表予定).
• [Publications] Tanaka,T: "Identification ofleukemia inhibitory factor as a potent mast cell growth-enhancing factor produced by mouse keratinocyte cell line, KCMH-1"Arch Dermatol.Res.. (発表予定).
• [Publications] Akasaka,T: "Mammalian polycomb group gene products, Mel-18 and Bmi-1, show functional redundancy in the maintenance of Hox gene expression"Development. (発表予定).
• [Publications] Hiragun,T.: "Altered in vitro apoptosis as cultured mast cells prepared from an inbred strain of mice, NC/Kuj."Clinical and Experimental Allergy. 30. 433-438 (2000)