2001 Fiscal Year Annual Research Report
海洋産抗腫瘍活性化合物オクタラクチン類の全合成と構造薬理活性相関の研究
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12554023
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
椎名 勇 東京理科大学, 理学部, 講師 (40246690)
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| Keywords | オクタラクチンA / 抗がん剤 / 鎖状ポリオキシ化合物 / アンチユニット / 不斉アルドール反応 / 光学活性ジアミン / 二価スズのトリフラート |
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| Research Abstract |
オクタラクチンAは抗がん剤としての利用が期待される微量天然有機化食物である。本研究では化学合成法の特徴を活かしてオクタラクチンAおよびその人工類縁体を大量に供給し、抗がん剤として用いることのできる新薬の開発を目指して研究を行っている。
すでに、オクタラクチンAの基本骨格内に含まれるアンチ-1-ヒドロキシ-2-メチルユニットを効率的に得る手法、すなわち不斉触媒を用いる立体選択的アルドール反応と脱硫反応を組み合わせる新規合成法により目的物が効率的に得られることをこれまでの研究で明らかにしているので、本年度は実際にオクタラクチン前駆体となる鎖状ポリオキシ化合物の立体選択的な合成を行った。
2位にシロキシ基を有する二炭素アルデヒドに対し、光学活性なジアミンの配位した二価スズのトリフラートを活性化剤として用い、2-アルキルチオプロピオン酸エステルから調製されるケテンシリルアセタールを作用させたところ対応する光学活性なシン-アルドール体が良好なジアステレオおよびエナンチオ選択性で得られた。環状アセタールを経由して脱硫を行い目的であるアンチの立体化学を有する鎖状4炭素アルデヒドを効率的に得た。また、3位にシロキシ基を有する三炭素アルデヒドに対し同様の手法を適用したところ、ここでも目的の反応が進行し、鎖状5炭素骨格を持つアンチ-1-ヒドロキシ-2-メチルユニットを立体選択的に合成することができた。
さらに、上記のように調製した二つのユニットのカップリングの検討を行ったところ、後者の化合物を適切な構造のホスホニウム塩に変換した後に前者の化合物に作用させた場合に、目的の鎖状9炭素ユニットを含むポリオキシ化合物が良好な収率で得られることが分かった。これによりオクタラクチンの基本骨格を立体選択的に得る手法を確立することができたので、引き続き全合成の達成と類縁体の合成を行う予定である。
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[Publications] Isamu Shiina: "An Effective Method for the Preparation of Chiral Polyoxy Enone Corresponding to the B Ring of Taxol"Bulletin of the Chemical Society of Japan. 74. 113-122 (2001)
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[Publications] Hidehiro Arai: "A Convenient Method for the Preparation of Unsymmetrical Bis-Aldols by Way of Sequential Two Aldol Reactions"Chemistry Letters. 118-119 (2001)
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[Publications] Isamu Shiina: "Enantioselective Synthesis of β-Hydroxy-α-methyl-α-methylthio Esters as Precursors of anti-vic-Hydroxymethyl Units"Tetrahedron Letters. 42. 6303-6306 (2001)
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[Publications] Isamu Shiina: "Enantioselective Alkylation of Aldehydes with Diethylzinc Using a New Catalyst System,((R)-Thiolan-2-yl)diphenylmethanol and Metal Alkoxides"Chemistry Letters. 164-165 (2002)
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[Publications] Isamu Shiina: "An Efficient Method for the Preparation of Carboxylic Esters from Nearly Equimolar Amounts of Carboxylic Acids and Alcohols Using 2-Methyl-6-nitrobenzoic Anhydride with Triethylamine in the Presence of a Catalytic Amount of 4-(Dimethylamino)pyridine"Chemistry Letters. 286-287 (2002)
