2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12554035
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| Research Institution | Fukuoka Dental College |
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Principal Investigator |
関口 睦夫 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00037342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊東 理世子 福岡歯科大学, 歯学部, 助手 (10140865)
高木 康光 福岡歯科大学, 歯学部, 助教授 (20212003)
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| Keywords | DNA修復酵素 / O^6-メチルグアニン / 発がん / 突然変異 / 細胞株 / 遺伝子欠損 / 抗がん剤 / マウス |
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| Research Abstract |
修復メチルトランスフェラーゼを欠くMgmt^<-/->マウスはDNA中にO^6-メチルグアニンが蓄積するのでアルキル化剤で高い致死性を示すが、それにさらにミスマッチ認識に関わる遺伝子Mlh1の変異を導入するとそのアルキル化剤に対する抵抗性は野生型マウスのレベルまで回復する。しかしMgmt^<-/->Mlh1^<+/->マウスは野生型マウスと比べはるかに高い頻度でがんを多発するので、このようなマウスはアルキル化作用をもつ化学物質の生物学的効果を測定するのに有用である。これまでの研究でMgmtとMlh1の各遺伝子および両方の遺伝子に欠損をもつマウスの系統(10回のバッククロスにより当該の遺伝子以外は遺伝的背景がほぼ均一になったもの)をつくることができたので、これらのマウスの肺の組織から細胞を採取し、SV40由来のトランスフォーミングベクターを利用して株化細胞を樹立した。これらの細胞株のアルキル化剤(MNUとMNNG)に対する感受性を調べたところ、ほぼ動物個体に対応するレベルの感受性を再現することができた。これらの細胞株を用いて実際のがん治療に用いられている薬剤(ダカルバジン、ACNN、サイクロフォスファミド)の評価ができるかどうか調べている。個体レベルの発がん感受性と、細胞の示す誘導突然変異率についても比較を行っている。
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[Publications] R.Inoue: "Characterization of human polymorphic O^6-methylguanine DNA methyltransferase."Pharmacogenetics. 10. 59-66 (2000)
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[Publications] H.Kawate: "A defect in a single allele of the Mlh1 gene causes dissociation of killing and tumorigenic action of an alkylating carcunogen in methyltransferase-deficient mice."Carcinogenesis. 21. 301-305 (2000)
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[Publications] K.Miyako: "Accumulation of adenine DNA glycosylase-sensitive sites in human mitochondrial DNA."J.Biol.Chem.. 275. 12326-12330 (2000)
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[Publications] H.Shimokawa: "Functional significance of conserved residues in the phosphohydrolase module of Escherichia coli MutT protein."Nucl.Acids.Res.. 28. 3240-3249 (2000)
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[Publications] A.Shiraishi: "Increased susceptibility of chemotherapeutic alkylating agents of mice deficient in DNA repair methyltransferase"Carcinogenesis. 21. 1879-1883 (2000)
