2002 Fiscal Year Annual Research Report
ノックアウトマウスと非侵襲的イメージング法を用いた創薬科学の新展開と応用
Project/Area Number |
12557007
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
谷内 一彦 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50192787)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩田 錬 東北大学, サイクロトロン・RIセンター, 教授 (60143038)
伊藤 正敏 東北大学, サイクロトロン・RIセンター, 教授 (00125501)
櫻田 忍 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (30075816)
藤井 敏彦 大日本製薬(株), 開発研究所長
籏野 健太郎 国立長寿医療研究センター, 室長 (50228475)
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Keywords | ノックアウトマウス / ヒスタミン / 痛みの受客 / けいれんキンドリング / ^<11>C-ドネペジル / アセチルコリンエステラーゼ / アレキシサイミア / PET |
Research Abstract |
遺伝子改変マウスを用いた薬理学的研究: 遺伝子改変動物であるノックアウトマウスを中心に、特に痛み反応とキンドリング痙攣におけるヒスタミンの役割を明らかにした。ヒスタミンはHl受容体を介して痛みの受容を促進している。モルヒネは肥満細胞あるいはヒスタミン神経からヒスタミンを遊離させて鎮痛効果を減弱させていることがわかった。臨床的にモルヒネと抗ヒスタミン薬の併用が強い鎮痛効巣を発揮することがノックアウトマウスを用いて証明された。 ^<11>C-ドネペジル合成法の確立とインビボでのアセチルコリンエステラーゼ測定法の開発: 新しい^<11>C-メチルトリフレート法により、^<11>C-ドネペジル(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬)を新規に合成することに成功した。さらにループ法という簡便な方法とセッパックによるHPLC分離時の塩類を除去する方法で、より安全な^<11>C標識薬剤の臨床応用に成功した。^<11>C-ドネペジルを用いてインビトロ・インビボでの結合を評価した。次に脳スライスを用いてインビボ・スライスPET法による評価を行った。すなわち、生きている脳スライスと^<11>C-ドネペジル標識薬剤をインキュベートして^<11>C-ドネペジルの取りこみをイメージングプレートにて測定して、生きている状態でアセチルコリンエステラーゼが測定できることを証明した。さらに臨床応用に関する当該倫理委員会へ提出するデータ(無菌テスト、被曝量、安全性データなど)を得て臨床応用の準備を終了した。 3次元データ収集PETを用いた新しい脳機能検査法の開発: 3次元データ収集PETとH_2^<15>Oを用いた新しい脳機能検査法を開発した。顔の表情認知課題遂行時にH_2^<15>Oによる脳血流量測定による脳機能マッピングを行い脳の賦活部位と行動や心理的変化との相関を調べた。この方法によりアレキシサイミアという情動表出に関する性格傾向での特異的脳情報処理機構を明らかにした。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] J.I.Mobarakeh, et al.: "Improgan antinociception dosenot require newronal histamine or histamine receptors"Brain Research. (in press). (2003)
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[Publications] L.S.Zhang et al.: "Effects of endogenous histamine on seizure development of pentylenete trazule-induced kindling in rats"Pharmacology. (in press). (2003)
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[Publications] Z.Chen, et al.: "Chemical kindling induced by pentylene in histamine H_1 recepter gene knockout mice (H_1KO), HDC^<-/->, and mast cell-deficient mice"Brain Research. (in press). (2003)
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[Publications] Y.Funaki, et al.: "Evaluation of the binding characteristics of [5-^<11>C-methoxy] donepezil in the rat brain for in vivo visualization of acetylcholinesteras"Journal of Pharmacological Sciences. 91(2). 105-112 (2003)
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[Publications] S.Sakurada, et al.: "In trathecal histamine induces spinally-mediated behavioral responses though tachykinin NK_1 receptors"Pharmacol.Biochem.Behav.. 74. 487-493 (2003)
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[Publications] J.I.Mobarakeh, et al.: "Enhanced antinociception by in trathecally-administered mcrphive in histamine H_1 receptor gene knockout mice"Neuropharmacology. 42(8). 271-280 (2002)