粥状硬化形成におけるスカベンジャー受容体の役割解明と新規治療法開発への応用

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557023
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 竹屋 元裕 熊本大学, 医学部, 教授 (90155052)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 宏志 中外製薬, 創薬資源研究所, 主任研究員 ; 坂下 直実 熊本大学, 医学部, 講師 (90284752)
• Keywords: 粥状動脈硬化症 / スカベンジャー受容体 / CD36 / MARCO受容体 / マクロファージ / 泡沫細胞化 / 抗酸化製剤 / ACAT-1

Research Abstract

現在、スカベンジャー受容体ファミリーは、クラスAからクラスEまでの6グループに分類されている。従来の私どもの検索で、クラスAに属するマクロファージスカベンジャー受容体(MSR)欠損マウスでは、粥状硬化が軽減するものの多数の泡沫化マクロファージの出現が観察され、残存する病巣には、クラスAに属するMARCO受容体、クラスBに属するCD36、クラスDに属するCD68/Macrosialinなどが発現することを証明した。今回の検討では、ヒト粥状硬化病巣においてもMSR以外の受容体が発現されていることが明らかとなった。つまり、粥状硬化の初期の内膜への浸潤マクロファージにはMSRが強く発現される一方、進行病変における粥腫中央部の泡沫化マクロファージにはCD36が強く発現されていた。この事実から、粥状硬化の進展に従って、変性脂質の取り込みに関わる受容体が異なることが示唆され、特定の受容体に対する拮抗剤を開発するよりも、脂質酸化を抑制する抗酸化製剤の方が有効であるものと推定された。抗酸化製剤に関しては、従来より検討を加えているBO-653に加えて、これとは異なる構造を示す新規薬物の検討を行っているが、未だ有意な効果を認めておらず、次年度以降の検討課題である。加えて、本研究では、泡沫細胞化に関して細胞内のコレステロールをエステル化するアシルコエンザイムA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ-1(ACAT-1)の細胞内局在についても検討を加え、泡沫細胞化に伴って本来小胞体に存在するACAT-1が小胞体由来の小胞構造(vesicle)に移行することを示した。このことは、コレステロールとACAT-1の接触性を亢進させるために有利と考えられ、ACAT-1の阻害もマクロファージの泡沫細胞化阻止のターゲットとして有効であるものと思われた。

Research Products

• [Publications] Sakashita N et al.: "Localization of Hurnan Acyl-Coenzyme A : Cholesterol Acyltransferase-1 (ACAT-1) in Macrophages and in Various Tissues."Am J Pathol. 156. 227-236 (2000)
• [Publications] Lehtolainen P et al.: "Retrovirus-mediated, stable scavenger-receptor gene transfer leads to functional endocytotic receptor expression, foam cell formation, and increased susceptibility to apoptosis in rabbit aortic smooth muscle cells."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 20. 52-60 (2000)
• [Publications] Usui M et al.: "Important role of local angiotensin II activity mediated via type 1 receptor in the pathogenesis of cardiovascular inflammatory changes induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis in rats."Circulation. 101. 305-310 (2000)
• [Publications] Takahashi K et al.: "The role of macrophage scavenger receptors in atherogenesis."Seminars in Clin Immunol. 19. 29-38 (2000)
• [Publications] Koyanagi M et al.: "Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovascular remodeling induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis."Circulation. 102. 2243-2248 (2000)
• [Publications] Wynn AA et al.: "Role of granulocyte/macrophage colony-stimulating factor in zymocel-induced hepatic granuloma formation."Am J Pathol. 158. 131-145 (2000)
• [Publications] Takeya M et al.: "Macrophage scavenger receptor, a new differentiation marker for macrophages."In Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anitgens (Mason D et al.eds), Oxford University Press. (in press). (2001)
• [Publications] 高橋潔 他: "生命を支えるマクロファージ"文光堂(東京)(印刷中). (2001)