粥状硬化形成におけるスカベンジャー受容体の役割解明と新規治療法開発への応用

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557023
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 竹屋 元裕 熊本大学, 医学部, 教授 (90155052)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 海北 幸一 熊本大学, 医学部, 助手 (30346978) ; 寺崎 泰弘 熊本大学, 医学部, 助手 (50332870) ; 坂下 直実 熊本大学, 医学部, 講師 (90284752) ; 鈴木 宏志 帯広畜産大学, 原虫病研究センター, 教授 (60333473)
• Keywords: スカベンジャー受容体ファミリー / 粥状動脈硬化 / SR-AI, II(CD204) / LOX-1(Lectin-like oxidized LDL receptor-1) / ノックアウトマウス / 抗酸化製剤 / 泡沫細胞化 / ビタミンE

Research Abstract

変性LDLをリガンドとする受容体はスカベンジャー受容体として包括され、6群に大別されている。私どもは、従来の検索でクラスAスカベンジャー受容体に属するSR-AI, IIとApoE蛋白の二重欠損マウスでは、粥状硬化病巣サイズが約60%軽減することを確認するとともに、抗酸化製剤BO-653を高脂肪食飼育したC57BL/6Jマウスに投与することによって、病巣形成が約75%抑制されることを見いだした。一方、SR-AI, IIとLDL受容体との二重欠損マウスでは、粥状硬化サイズの減弱は約20%にとどまり、高脂血症の形成機序によっては、SR-AI, IIの役割よりも他のスカベンジャー受容体が重要な役割を果たしている可能性を指摘した。今年度の検索では、内皮に発現されるクラスE受容体LOX-1(Lectin-like oxidized LDL receptor-1)に注目,し、LOX-1欠損マウスにおける粥状硬化病巣の形成過程を検討したが、現在までに正常マウスとの間で有意な差違は認められていない。また、抗酸化作用を有するビタミンEの影響を検討するため、ビタミンE欠乏食による飼育を行ったが、現在のところLOX-1欠損マウスと正常マウス間で有意差はみられず、粥状硬化病変形成におけるLOX-1の寄与は大きくないと思われる。ヒト粥状硬化病変におけるLOX-1の発現解析においても、内皮におけるLOX-1発現はわずかで、この結果を裏付けるものと考えられた。これまでの検索から、特定の受容体に対する拮抗剤を開発するよりも、脂質酸化を抑制する抗酸化製剤の方が有効である可能性が示唆されるが、ビタミンE欠乏食による粥状硬化病変の増強はみられなかった。現在、ビタミンE過剰添加食投与による泡沫細胞形成の抑制効果の検討をすすめている。

Research Products

• [Publications] Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Hanada N, Hiraoka T, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K, Takeya M.: "Production, characterization, and interspecies reactivities of monoclonal antibodies against human class A macrophage scavenger receptors"Atherosclerosis. 161. 123-132 (2002)
• [Publications] Masuda M, Seniu S.Fujii S, Terasaki Y, Takeya M, Hashimoto S, Matsushima K, Yumoto E, Nishimura Y.: "Identification and Immunocytochemical analysis of DCNP-1, a dendritic cell-associated nuclear protein"Biochem Blophys Res Comm. 290. 1022-1029 (2002)
• [Publications] Nakamura R, Egashira K, Machida Y, Hayashidani S, Takeya M, Utsumi H, Tsutsui H. Takeshita A.: "Probucol attenuates left ventricular dysfunction and remodeling In tachycardia-Induced heart failure : roles of oxidative stress and inflammation"Circulation. 106. 362-367 (2002)
• [Publications] Oike Y.Ito Y, Hamada K, Zhang XQ.Miyata K, Arni F, Inada T, Araki K, Nakagata N, Takeya M, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Gale NW, Suda T.: "Regulation of vasculogeriesis and angiogenesis by EphB/ephrln-B2 signaling between endothelial cells and surrounding mesenchymal cells"Blood. 100. 1326-1333 (2002)
• [Publications] Nagai R.Hayashl CM, Xia L, Takeya M, Horluchi S.: "Identification in human atherosclerotic lesions of GA-pyridine, a novel structure derived from glycolaldehyde-modified proteins"J Biol Chem. 277. 48905-48912 (2002)
• [Publications] Jinnouchi K, Terasaki Y, Fujiyama S.Tomita K, Kuziel WA, Maeda N, Takahashi K, Takeya M.: "Impaired hepatic granuloma formation in mice deficient in C-C chemokine receptor 2"J Pathol. (in press). (2003)
• [Publications] Takeya M, Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K.: "Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anltgens (Mason D et al. eds), Oxford University Press"CD204 : Macrophage scavenger receptor, a new differentiation marker for macrophages. 378-380 (2002)