2002 Fiscal Year Annual Research Report
β2-グリコプロテインI遺伝子変異(β2-GPI-Sapporo)と動脈硬化の進展
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12557043
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
小池 隆夫 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80146795)
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| Keywords | β2-グリコプロテイン / β2-GPI欠損者 / β2-GPI-Sapporo / 動脈硬化 / SLE / リスファクター |
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| Research Abstract |
全身性エリテマトーデス(SLE)には、心筋梗塞に代表される動脈硬化や血栓症が正常人より、10〜50倍多いことが知られている。また、SLEには高頻度に抗カルジオリピン抗体が出現するが、私は抗カルジオリピン抗体の対応抗原であるβ2-GPIと抗カルジオリピン抗体(抗β2-GPI抗体)が関与し、スカベンジャーレセプターに依存しない酸化LDLのマクロファージへの結合の機序が存在する事を明らかにした。すなわち、動脈硬化の成因である酸化LDLのマクロファージによる細胞内取り込みおよび泡沫化がβ2-GPIおよび抗カルジオリピン抗体(抗β2-GPI抗体)の関与のもとで著しく上昇することを明らかにした。一方、β2-GPIはリポ蛋白リバーゼとしての活性を有し(別名、アポリポ蛋白H)、生体では抗動脈硬化作用(酸化LDLのマクロファージへの結合を抑制する作用)がある。
私は偶然β2-GPIを欠損している姉弟を発見し、その遺伝子解析と凝固学的検索と脂質の検索を行った。その結果、β2-GPI欠損者では.329番目のthymineが欠落し、フレームシフトを来たし、β2-GPIの第2ドメイン以降が産生されないことが明らかになった。また、著しい脂質代謝異常(高LDL血症、特にsmall sized LDLの増加)と過凝固を認めた。これまでの健常人800例程の遺伝子解析から、約7%にβ2-GPI遺伝子のヘテロ欠損が329番目の位置に認められる。それらの遺伝子異常と脂質代謝とくにLDLとの関係を解析した。しかし、必ずしもβ2-GPI遺伝子のヘテロ欠損と脂質代謝異常との関係は明らかではなく、また新たに発見されたβ2-GPI欠損者にも明らかな凝固異常や脂質代謝異常も認められなかった。以上の結果から、β2-GPI欠損が必ずしも血栓症のリスクファクターにはならないと考えられた。ただし、β2-GPI遺伝子のヘテロ欠損は相当数存在することから、このような個体に糖尿病、高脂血症、高血圧、肥満といたようないわゆる生活習慣病のリスファクターが相乗的に作用する可能性は否定できない。
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[Publications] Horita, T., Tsutsumi, A., Takeda, T., Yasuda, S., Takeuti, R., Amasaki, Y., Ichikawa, K., Atsumi, T., Koike, T: "Significance of magnetic resonace imafing in diagnosis of nodular regenerative hyperplasia of the liver complicated with systemic lupus erythematosus"Lupus.. 11. 193-196 (2002)
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[Publications] Atsumi, T., Koike, T.: "Clinical relevance of antiprothrombin antibodies"Autoimmunity Reviews. 1. 1. 49-53 (2002)
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[Publications] Ieko, M., Nakabayashi, T., Takeda, T., Naitoh, S., Atsumi, T., Koike, T.: "The inhibition of protein C amticoagulamt activity by anti-β2-glycoprotein I(β2GPI) antibodies isolated from patients with antiphospholipid syndrome by chromatography methods"Mod Rheumatol.. 12. 44-49 (2002)
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[Publications] Matsuura, E., Kobayashi, K., Kasahara, J., Yasuda, T., Makino, H., Koike, T., Shoenfeld, Y.: "Anti-β2-glycoprotein I antibodies and atherosclerosis"Int. Rev. Immunol. 21. 51-66 (2002)
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[Publications] Yasuda, S., Tsustumi, A., Astumi, T., Bertolaccini, M.L., Ichikawa, K., Khamashta, M.A., HugesR.V., Koike, T.: "Gene polymorphisms of tissue plasminogen activator and plasminogenactivator inhibitor-1patients with antiphospholipid antibodies"J. Rheumatol. 29:6. 1192-1197 (2002)
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[Publications] Takeuchi, R., Atsumi, T., Ieko, M., Amasaki, Y., Ichikawa, K., Koike, T.: "Supporsed intrinsic fibrinolytic activity by monoclonal anti-beta2 glycoprotein I autantibodies : possible mechanism for thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome"Brit J hematol.. 119. 781-788 (2002)
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[Publications] 小池隆夫, 他221名: "内科学"朝倉書店. 2297 (2003)
