転写統合装置複合体を標的としたリウマチ性疾患制圧法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557045
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (90260752)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青野 浩之 参天製薬株式会社, 研究開発部リウマチグループ, チームリーダー ; 深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172) ; 西岡 久寿樹 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (60049070)
• Keywords: 転写コアチクベーター / CREB結合タンパク質(CBP) / yeast 2-hybrid法 / Notch-1 / 腫瘍壊死因子(TNF-α) / NF-κB / アセチル化

Research Abstract

私たちを含む幾つかの研究グループによりCBP(CREB binding protein)をはじめとする転写コアクチベーターの機能解析が進められた(Cell 1996 ＆ 1997など)。さらに、転写コアクチベーター分子が複数のシグナル伝達系の協調・拮抗の最終ターゲットとして存在し、シグナル伝達の多様性・巧緻性を規定していること。また、細胞増殖・分化・アポトーシスなどの非常に多くの生物学的現象に関与していることが示された。これらのことより、わたしたちは転写コアクチベーターをコンピューターの集積回路(IC)に相当すると考え転写統合装置と命名した(Nature 1996)。
これらの研究成果に基づき、転写コアクチベーターの統合装置機能を利用し、慢性関節リウマチなどの難治性疾患の病巣を形成する細胞を規定する、もしくは病態に関与する核内因子(群)を同定・機能解析した。CBP結合因子のスクリーニングはyeast 2 hybrid法、およびFar-western法にて行った。その結果、リウマチ滑膜細胞よりNotch-1が得られた。さらに腫瘍壊死因子(TNF-α)による滑膜細胞の増殖にNotch経路が関与することが明らかとなった(Arth.& Rheum.in press)。また、自己免疫疾患APECED(autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy)の原因遺伝子産物AIRE(autoimune regulator)が転写因子として作用し、かつCBPとの複合体形成がその機能発現に必須であることを報告した。従って、上記アプローチはリウマチ性疾患などの難知性疾患の病因・病態の解明・解析に有効である。

Research Products

• [Publications] M.Miyagishi: "Cell type-dependent transcactivation or repression of mesoderm-restricted basic helix-loop-helix protein, POD-1/Capsulin."Molecular and Cellular Biochemistry. 205. 141-147 (2000)
• [Publications] M.Miyagishi: "Molecular characterization of mesoderm-restricted basic helix-loop-helix protein, POD-1/capsulin."International Journal of Molecular Medicine. 5. 27-31 (2000)
• [Publications] M.Nakazawa: "CBP : a target molecule of HTLV-1 Tax in synoviocyte activation."Biochemical and Biophysical Research Communications. 269. 584-590 (2000)
• [Publications] Jukka Pitk nen: "APECED protein AIRE has transcriptional transactivating properties and interacts with common co-activator CBP."The Journal of Biological Chemistry. 275. 6802-16809 (2000)
• [Publications] T.Simohata: "Interaction of expanded polyglutamine stretches associated with CAG repeat diseases and hTAFII130 interfereres with CREB-dependent transcription."Nature Genetics. 26. 29-36 (2000)
• [Publications] M.Miyagishi: "Regulation of Lef-mediated transcription and p53-dependent pathway by associatng β-catenin with CBP/p300."The Journal of Biological Chemistry. 275. 35170-35175 (2000)
• [Publications] M.Nakazawa: "NFκB2(p52) promoter pathway in rheumatoid synoviocytes."International Journal of Molecular Medicine. 7. 31-35 (2001)
• [Publications] T.Ohshima: "Effects of interaction between parvovirus minute virus of mice NS1 and p53-transactivation."International Journal of Molecular Medicine. 7. 49-54 (2001)
• [Publications] KP.Sarker: "Inhibition of Caspase-3 Activation by SB203580, p38 Mitogen-Activated ProteinKinase Inhibitor in Nitoric Oxide-Induced Apoptosis of PC-12 Cells."Journal of Molecular Neuroscience. (in press). (2001)
• [Publications] Nguyen Dinh Khoa: "Potential role of HOXD9 in synoviocyte proliferation."Arthritis & Rheum. (in press). (2001)
• [Publications] R.Fujii: "A role for RNA helicase A in TAR-dependent transcriptional regulation of the human immunodeficiency virus type 1"The Journal of Biological Chemistry. 276. 5445-5451 (2001)
• [Publications] M.Nakazawa: "Role of Notch-1 intracellular domain in activation of rheumatoid Synoviocytes."Arthritis & Rheum. (in press). (2001)
• [Publications] Satoko Aratani: "Dual roles of RNA helicase A on CREB-dependent transcription."Molecular and Cellular Biology. (in press). (2001)