2001 Fiscal Year Annual Research Report
転写統合装置を標的としたリウマチ性疾患制圧法の開発
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12557045
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (90260752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青野 浩之 参天製薬株式会社, 研究開発部リウマチグループ, チームリーダー
深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172)
西岡 久寿樹 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (60049070)
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| Keywords | 転写統合装置 / CREB結合タンパク質(CBP) / 滑膜細胞 / Notch-1 / 腫瘍壊死因子(TNF-α) / presenilin / 抑制剤 / 慢性関節リウマチ |
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| Research Abstract |
慢性関節リウマチの主病変である滑膜細胞の過増殖と活性化の制御はリウマチ性疾患制圧の標的である。これまで、リウマチ滑膜細胞に転写亢進状態が存在し、その病態に深く関与していることが討議されている。本研究ではCREB結合蛋白質(CBP)に代表される転写統合装置の機能異常がリウマチ滑膜細胞の転写亢進状態、ひいては同細胞の異常増殖に関与するのではないかと仮定し、本仮説の検証、さらには創薬開発を行うことを目的とする。CBP結合因子としてリウマチ滑膜細胞由来cDNAライブラリィーより神経系の発生・分化に重要なNotch1が得られた。Notchは発生において、主として神経系の側方抑制に関与していることが古典的に知られている。器官幹細胞が分化する際、分化する細胞はそのリガンドを発現し、その周囲の細胞はNotchレセプターが活性化され、分化シグナルが抑制される。Notch-1は神経系細胞の膜表面でヘテロ二量体として存在し、レセプターとしての機能を有する。リガンドと結合し、Notch-1シグナルが活性化される際、同分子はプロセシングを受け、核内に移行し転写調節因子としNF-κBなどのシグナルを活性化すると考えられている。今回、滑膜細胞でのNotch-1の発現と局在を検討した結果、同分子はリウマチ滑膜細胞で強発現し、かつTNFαのシグナルにより細胞表面から核内への移行を示した。さらに、リウマチ滑膜細胞ではTNFαによりpresenilinを介してNotch-1シグナルが活性化されることが示され、その特異的抑制剤により培養リウマチ滑膜細胞の増殖を制御可能であった。今後、本経路の詳細な分子機構を理解することにより、新たなるTNFαの分子標的としてのNotch-1の位置付け、リウマチ制圧法の開発が明らかになることが期待される。
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[Publications] M.Nakazawa: "NFκB2 (p52) promoter pathway in rheumatoid synoviocytes"International Journal of Molecular Medicine. 7. 31-35 (2001)
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[Publications] T.Ohshima: "Effects of interaction between parvovirus minute virus of mice NS1 and p53-transactivation"International Journal of Molecular Medicine. 7. 49-54 (2001)
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[Publications] KP.Sarker: "Inhibition of Caspase-3 Activation by SB203580, p38 Mitogen-Activated ProteinKinase Inhibitor in Nitoric Oxide-Induced Apoptosis of PC-12 Cells"Journal of Molecular Neuroscience. 15. 243-250 (2001)
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[Publications] Nguyen Dinh Khoa: "Potential role of HOXD9 in synoviocyte proliferation"Arthritis & Rheum. 44. 1013-1021 (2001)
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[Publications] R.Fujii: "A role for RNA helicase A in TAR-dependent transcriptional regulation of the human immunodeficiency virus type 1"The Journal of Biological Chemistry. 276. 5445-5451 (2001)
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[Publications] M.Nakazawa: "Role of Notch-1 intracellular domain in activation of rheumatoid Synoviocytes"Arthritis & Rheum. 44. 1545-1554 (2001)
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[Publications] S.Aratani: "Dual roles of RNA helicase A on CREB-dependent transcription"Molecular and Cellular Biology. 21. 4460-4469 (2001)
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[Publications] H.Daitoku: "Dimerization of small GTPase Rab5"International Journal of Molecular Medicine. 8. 397-404 (2001)
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[Publications] H.Ishii: "Expression of Notch homologues in the synovium of rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients"Rheumatology International. 21. 10-14 (2001)
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[Publications] H.Kawabata: "Possible role of transcriptional coactivator P/CAF and nuclear acetylation in calcium induced keratinocyte differentiation"The Journal of Biological Chemistry. (in press). (2002)
