転写統合装置を標的としたリウマチ性疾患制圧法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557045
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: 中島 利博 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 助教授 (90260752)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青野 浩之 参天製薬株式会社, 研究開発部・リウマチグループ, チームリーダー ; 深水 昭吉 筑波大学, 応用生物化学系, 教授 (60199172) ; 西岡 久寿樹 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (60049070)
• Keywords: 転写統合装置 / 滑膜細胞 / 軟骨細胞 / 細胞周期 / アセチル化 / CREB結合蛋白質

Research Abstract

関節リウマチの主病変である滑膜細胞の過増殖と活性化、および軟骨細胞の変性の制御はリウマチ性疾患制圧の標的である。これまで、リウマチ滑膜細胞に転写亢進状態が存在し、その病態に深く関与していることが討議されている。本研究ではCREB結合蛋白質(CBP)に代表される転写統合装置の機能異常がリウマチ滑膜細胞の転写亢進状態、ひいては同細胞の異常増殖に関与するのではないかと仮定し、本仮説の検証、さらには創薬開発を行うことを目的とする。昨年度、CBP結合因子としてリウマチ滑膜細胞由来cDNAライブラリィーより神経系の発生・分化に重要なNotch1が得られ、リウマチ滑膜細胞ではTNFαによりPresenilinを介してNotch-1シグナルが活性化されることが示され、その特異的抑制剤により培養リウマチ滑膜細胞の増殖を制御可能であることを報告した。今年度は、さらに、(1)本経路の詳細な分子機構を解析した。また、(2)同様に軟骨細胞のライブリィーより、細胞周期制御因子p34が得られ、CBPとの複合体形成がCREB転写系を調節し、同細胞のgenesisに影響を与える可能性を報告した(Hiroseらin press)。さらに、CBP自体の機能亢進現象(hypernuclear acetylation)がリウマチ滑膜細胞に存在し、その過増殖に関与している可能性を見出した(Nakazawaら2002)。今後もこれらの研究を推進しリウマチ制圧法の開発の糸口をしたい。

Research Products

• [Publications] M.Nakazawa: "Role of Notch-1 intracellular domain in activation of rheumatoid Synoviocytes"Arthritis & Rheum. 44. 1545-1554 (2001)
• [Publications] M.Nakazawa: "NFkB2(p52)promoter pathway in rheumatoid synoviocytes"International Journal of Molecular Medicine. 10. 269-275 (2002)
• [Publications] Nakazawa M: "NF□B2(p52)promoter activation via Notch signaling pathway in rheumatoid synoviocytes"International Journal of Molecular Medicine. 7. 31-35 (2001)
• [Publications] Nakazawa M: "CBP : a target molecule of HTLV-1 Tax in synoviocyte activation"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 269. 584-590 (2000)
• [Publications] H.Ishii: "Expression of Notch homologues in the synovium of rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients"Rheumatology International. 21. 10-14 (2001)
• [Publications] N.Taniguchi: "High Mobility Group Box Chromosomal Protein 1 Plays a Role in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis as a Novel Cytokine"Arthritis and Rheumatism. (in press). (2003)
• [Publications] T.Hirose: "Regulation of CREB-mediated transcription by association of CDK4 binding protein p34 SEI-1 with CBP"International Journal of Molecular Medicine. (in press). (2003)
• [Publications] Nguyen Dinh Khoa: "Potential role of HOXD9 in synoviocyte proliferation"Arthritis & Rheum. 44. 1013-1021 (2001)
• [Publications] Nguyen Ngoc Chau: "Expression of HOXD9 in fibroblast-like synoviocytes from rheumatoid arthritis patients"International Journal of Molecular Medicine. 10. 41-48 (2002)
• [Publications] T.Ohshima: "Effects of interaction between parvovirus minute virus of mice NS1 and p53-transactivation"International Journal of Molecular Medicine. 7. 49-54 (2001)
• [Publications] KP.Sarker: "Inhibition of Caspase-3 Activation by SB203580,p38 Mitogen-Activated ProteinKinase Inhibitor in Nitoric Oxide-Induced Apoptosis of PC-12 Cells"Journal of Molecular Neuroscieuce. 15. 243-250 (2001)
• [Publications] R.Fujii: "A role for RNA helicase A in TAR-dependent transcriptional regulation of the human immunodeficiency virus type 1"The Journal of Biological Chemistry. 276. 5445-5451 (2001)
• [Publications] S.Aratani: "Dual roles of RNA helicase A on CREB-dependent transcription"Molecular and Cellular Biology. 21. 4460-4469 (2001)
• [Publications] H.Daitoku: "Dimerization of small GTPase Rab5"International Journal of Molecular Medicine. 8. 397-404 (2001)
• [Publications] H.Kawabata: "Possible role of transcriptional coactivator P/CAF and nuclear acetylation in calcium induced keratinocyte differentiation"The Journal of Biological Chemistry. 277. 8099-8105 (2002)