PCR-PHFA法によるTNFαプロモーター遺伝子型タイピングの臨床的有用性

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557047
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 土屋 尚之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60231437)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小竹 茂 東京女子医科大学, 附属膠原病リクマチ痛風センター, 講師 (00234774) ; 北條 浩彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60238722) ; 徳永 勝士 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40163977) ; 松下 正毅 湧永製薬(株), 創薬研究所, 研究員 ; 岡 孝紀 湧永製薬(株), 創薬研究所, 室長(研究職)
• Keywords: TNFα / プロモーター / 多型 / 慢性関節リクマチ / クローン病 / 疾患感受性

Research Abstract

1.TNFA promoter-1031(T/C),-863(C/A),-857(C/T),-308(G/A)の4個所のSNPの組み合わせによって形成される5種の主要なhaplotypeが日本人集団、欧米白人集団の遺伝子型の大部分を説明することが見出され、これら5種のhaplotypeをTNFA-U01.1,U01.2,U02,U03,U04と暫定的に命名した。
2.TNFA promoter遺伝子型決定のためのより迅速な方法として、FRET法を確立した。
慢性関節リウマチ(RA)545名、健常対照者265名におけるretrospective studyにより、対照群の31.3%に対して、RAの42.4%に陽性で、P=0.007の有意な関連が見出された。しかし、この差は連鎖不平衡の関係にあるHLA-DRB1^*0405の有無によって患者群、対照群を層別化すると消失し、DRB1^*0405との連鎖不平衡による二次的な関連であることが示唆された。
3.RAの進行度、重症度とのTNFA promoterとの関連について、prospective studyを開始した。
4.日本人Crohn病患者154名のTNFA promoter遺伝子型を解析した結果、TNFA-U03のhaplotype頻度が20.8%と、対照群の13.8%と比較して有意な上昇を認めた(P=0.008)。Crohn病ではHLA-DRB1^*0405,0410との関連が見られたが、これらによって層別化した場合にも、TNFA-U03の関連が存在し、この関連がHLA-DRB1による二次的な関連ではないことが確認された。

Research Products

• [Publications] Shibue T, Tsuchiya N,Kamata T, et al.: "Tumor neurosis factor α 5'-flanking region, TNF receptor II and HLA-DRB1 polymorphisms in the Japanese patients with rheumatoid nvth"Arthritis and Rheumatism. 43. 753-757 (2000)
• [Publications] Kawasaki A,Tsuchiya N,Hagiwara K, et al.: "Independent contribution of HLA-DRB1 and TNFα promoter polymer phisms to the susceptibility to Crohn's disease."Genes and Immunity. 1. 351-357 (2000)