抗リン脂質抗体症候群における病因的自己反応性T細胞を標的とした免疫療法の開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557049
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 桑名 正隆 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50245479)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287) ; 池田 康夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00110883)
• Keywords: 血栓症 / 自己抗体 / 習慣性流産 / 自己反応性T細胞 / リン脂質 / 抗原提示細胞 / エピトープ

Research Abstract

抗リン脂質抗体症候群(APS)は動静脈血栓症・習慣性流産をきたす疾患で、患者血清中にはβ2-グリコプロテインI(β2GPI)などリン脂質結合蛋白を認識する抗リン脂質抗体が検出される。これまでの我々の研究成果により、抗リン脂質抗体の産生にはβ2GPIを認識するCD4^+T細胞の活性化が必須であることが明らかにされている。APS患者において病因活性を有するβ2GPI反応性T細胞の主なレパートリーはβ2GPIのリン脂質結合部位を含む抗原ペプチド(P276-290)をHLA-DRB4^*0103拘束性に認識する。ただし、抗原提示細胞にnativeなβ2GPI分子を加えてもp276-290反応性T細胞の活性化を誘導することはできない。一方、β2GPIを還元したり大腸菌でリコンビナント蛋白として発現させて抗原提示細胞に取り込ませるとT細胞により認識されるようになる。これらの結果から、抗原提示細胞におけるp276-290の提示にはβ2GPI分子そのものの分子構造の変化または抗原プロセッシングの過程の変化が必要と考えられる。しかしながら、これまで判明しているエピトープペプチドを提示し得る分子はリコンビナント蛋白などいずれも人為的な産物であり、in vivoでβ2GPI反応性T細胞を活性化しえる抗原分子は不明である。β2GPIは陰性荷電を有するリン脂質と結合する性質を持つため、β2GPIと各種リン脂質との結合がβ2GPI反応性T細胞により認識されるペプチドを提示しえるかをp276-290反応性T細胞の活性化を指標として検討した。その結果、bovine brain由来のphosphatidylserineなど複数の不飽和脂肪酸をもつリン脂質とβ2GPIとの結合によりT細胞からのサイトカイン産生が誘導された。したがって、生体内におけるこれらリン脂質とβ2GPIの結合がβ2GPI反応性T細胞を活性化し、抗リン脂質抗体産生を誘導しえる可能性が考えられた。

Research Products

• [Publications] 桑名正隆, 他: "免疫血液疾患研究の進歩と現状:特発性血小板減少性紫斑病"臨床病理. 49・10. 992-995 (2001)
• [Publications] Kuwana M, et al.: "Immunodominant epitopes on glycoprotein IIb-IIIa recognized by autoreactive T cells in patients with immune thrombocytopenic purpura"Blood. 98・1. 130-139 (2001)
• [Publications] Arai T, Kuwana M, et al.: "Autoreactive CD4^+ T cell clones to β2-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome"Blood. 98・6. 1889-1896 (2001)