肝細胞増殖因子発現アデノウイルスベクター投与制御探索と実効的急性肺障害修復法開発

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557056
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 貫和 敏博 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (40129036)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三木 誠 東北大学, 医学部・付属病院, 助手 (30312656) ; 海老名 雅仁 東北大学, 医学部・付属病院, 助手 (10280885) ; 萩原 弘一 東北大学, 医学部・付属病院, 講師 (00240705) ; 中村 敏一 大阪大学, 医学部, 教授 (00049397)
• Keywords: HGF / プラスミド / アデノウイルスベクター / MAA / 肺特異発現 / 肺線維化抑制

Research Abstract

緒言:我々は従来、肺線維症モデルのマウスブレオマイシン肺に肝細胞増殖因子(HGF)蛋白や、アデノウイルスベクター(Ad-HGF)によるHGF発現系によって、HGFの肺線維化抑制・修復効果を示してきた。臨床応用上、HGF蛋白大量注入は経済的負担が大きく、Ad-HGF経気道投与は様々な炎症を惹起し、肺線維症治療応用には課題が多い。本研究は、非気道性Ad-HGF投与経路を検討すると共に、HGF新投与法としてヒトHGF発現プラスミド(HGF/pCAGGS)を経静脈性で、かつ肺組織特異高効率HGF発現を目的に臨床検査で使用するmacro-aggregated albumin(MAA)とHGF発現プラスミドを混合し、経肺胞毛細血管性発現法を開発し、肺線維症に対する応用の可能性を探った。
結果:(1)Ad-HGFは経気道性投与では炎症惹起により十分な肺傷害修復は見られなかったが、経腹腔、経血管投与では有意な傷害修復効果をみた。(2)HGF/pCAGGS静脈内投与はAd-HGFと比較し血中TNF-α、IL-6は有意に低く、コントロール群と差を認めなかった。HGF/pCAGGS静注12時間後にHGFが発現(2日目に最大、5日目に消退)した。マウスプレオマイシン肺TNF-α、IL-6はHGF/pCAGGS投与で減少し、線維化指標ハイドロキシプロリン量も有意に抑制された。肺特異遺伝子発現亢進のためMAA-PEIにHGF/pCAGGSを混合投与すると、10%プラスミド量で同程度の抗線維化効果を認めた。
考察:Ad-HGFによるHGF発現は、非気道性投与が必要である。HGF/pCAGGSをMAA-PEIに付加すること炎症性サイトカイン産生を惹起することなく、低濃度で肺内特異持続的HGF発現を期待できる。本法は繰り返投与が可能であり、より臨床に即した投与法と期待される。

Research Products

• [Publications] Saijo Y, Sato G, Usui K, Sato M, Sagawa M, Minami, Nukiwa T: "Expression of nucleolar protein pl20 predicts poor prognosis in patients with stage I lung adenocarcinoma"Ann Oncol. 12(8). 1121-1125 (2001)
• [Publications] Pradono P, Tazawa R, Maemondo M, Tanaka M, Usui K, Saijo Y, Hagiwaara K, Nukiwa T.: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Research. 62(1). 63-66 (2002)
• [Publications] Maemondo M, Narumi K, Saijo Y. Usui K, Tazawa R, Nakamura, T, Nukiwa T: "Targeting Angiogenesis and HGF Function Using an Adenoviral Vector Expressing the HGF Antagonist NK4 for Cancer Therapy"Molecular Therapy. 5(2). 177-185 (2002)
• [Publications] Ishimoto O, Kawahara C, Enjo K, Obinata M, Nukiwa T, Ikawa S: "Gene transfer of thromboxane A(2) synthase and prostaglandin I(2) synthase antithetically altered tumor angiogenesis and tumor growth"Cancer Research. 62(3). 636-641 (2002)
• [Publications] Kimura Y, Takahashi K, Totsune K, Darnel AD, Ebina M, Nukiwa t, Sasano H: "Expression of urocortin and corticotropin-releasing factor receptor subtypes in the human heart"J Clin Endocrinol Metab. 87(1). 340-346 (2002)
• [Publications] Kikuchi T, Hagiwara K, Gomi K, Kobayashi T, Takahashi H, Watanabe A, Nukiwa T.: "Clarithromycin suppresses lipopolysaccharide (LPS)-mediated interleukin-8 (IL-8) production from human monocytes through AP-l and NF-kB transcripition factors"Journal of Antimicrobial Chemotherapy. (in press).
• [Publications] 工藤翔二, 中田絋一郎, 貫和敏博: "呼吸器疾患最新の治療"南江堂. 467 (2001)