低酸素下でDNA切断活性を発現する抗腫瘍性エンジインプロドラッグの放射線増感効果

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557075
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西本 清一 京都大学, 工学研究科, 教授 (10115909)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 芝本 雄太 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20144719)
• Keywords: エンジインプロドラッグ / ニトロアゾール / 低酸素腫瘍細胞 / DNA鎖切断 / インターカレーション / 細胞毒性 / 放射線増感効果 / 構造-活性相関

Research Abstract

生体内活性化により不安定なエンジイン構造を発生する10員環1,5-ジイン化合物、塩基共存下で活性なアレン体へ異性化するプロパルギルスルホン化合物、低酸素細胞増感作用を示す電子親和性ニトロアゾール構造を置換基としてもつプロパルギルスルホン化合物について、DNA鎖切断活性を評価するとともに低酸素腫瘍細胞の放射線治療に対する応用性を検討し、下記の成果を得た。
(1)アリル転位反応を経て抗腫瘍活性なエンジイン構造に転化する10員環1,5-ジイン化合物のDNA鎖切断活性を評価し、脱離性のエステル基を導入した化合物は水酸基やメトキシ基を導入した化合物に比べて10倍ほど高活性であることを明らかにした。
(2)フェニル基をもつ化合物と2-ナフチル基をもつ10員環1,5-ジイン化合物のDNA二重鎖に対するインターカレーション能はほぼ同程度であったが、後者の方が高いDNA鎖切断活性を示し、インターカレートした際の空間配置がDNA鎖切断活性に大きな影響を及ぼすことが示唆された。
(3)エンジイン抗腫瘍性抗生物質を簡略化する過程で設計された各種プロパルギルスルホン化合物について、DNA鎖切断活性なアレン体への異性化速度を定量し、強い電子吸引性の置換基をスルホン位に導入した化合物ほど活性化され易く、その序列に対応してDNA鎖切断活性が高くなることを明らかにした。
(4)プロパルギルスルホン化合物の置換基として2-ニトロイミダゾール構造を導入したプロドラッグの場合は、2-ナフチル基をもつ化合物の方がフェニル基をもつ化合物よりも約10倍のDNA鎖切断活性を示すことを明らかにした。

Research Products

• [Publications] 西本清一: "DNA Cleaving Potency, Cytotoxicity, and Mechanism of Action of a Novel Class of Endiyne Prodrugs"Journal of Medicinal Chemistry. 45・4. 758-761 (2002)
• [Publications] 西本清一: "N(1)-C(5)-Linked Dimer Hydrates of 5-Substituted Uracils Produced by Electrolytic Oxidation in Aqueous Solution"Journal of Organic Chemistry. 66・7. 2232-2239 (2001)
• [Publications] 西本清一: "Cholesterol-Dependent Formation of GMI Ganglioside-Bound Amyloid b-Protein, An Endogeneous Sheed for Alzheimer Amyloid"Journal of Biological Chemistry. 276・27. 24985-24990 (2001)
• [Publications] 芝本雄太: "A Phase Ia Study of a Hypoxic Cell Sensitizer Doranidazole in Combination with Conventional Radiotherapy"Anti-Cancer Drugs. 12・. 1-6 (2001)
• [Publications] 芝本雄太: "Influence of Interfraction Interval on the Efficacy and Toxicity of Hyperfractionated Radiotherapy in Combination with Concurrent Daily Chemotherapy in Stage III Nonsmall Cell Lung Cancer"International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 50・. 295-300 (2001)
• [Publications] 芝本雄太: "Hyperfractionated Radiation Therapy and Concurrent Low-Dose Daily Carboplatin/Etoposide with or without Weekend Carboplatin/Etoposide Chemotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. A Randomized Trial"International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 50・. 19-25 (2001)