2001 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍特異的代謝亢進に基づく癌の内部照射治療を可能にするヨウ素標識薬剤の開発
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12557076
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
川井 恵一 金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長町 茂樹 宮崎医科大学, 医学部, 講師 (40180517)
上原 知也 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (10323403)
荒野 泰 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90151167)
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| Keywords | 腫瘍特異的代謝亢進 / 癌の内部照射治療 / 放射性ヨウ素標識薬剤 / 悪性黒色腫 / メラニン形成 / チロシナーゼ / 含流アミン誘導体 |
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| Research Abstract |
本研究では、腫瘍特異的代謝亢進に基づき腫瘍組織に集積・滞留する新規ヨウ素標識薬剤の開発を目的とする。特定の腫瘍細胞系における滞留性の向上を目的とした本研究成果は、癌の内部照射治療薬の薬剤設計に新たな視点を与え得る。
悪性黒色腫は極めて予後不良の疾患であり、その特異的診断法及ぴ治療法の開発が望まれている。黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体は、メラニン形成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことから、黒色腫細胞内に滞留することが報告されている。そこで、このメラニン形成に着目し、標識反応性、代謝安定性などの観点からチロシナーゼ基質類似体を化学修飾した人工アミノ酸のヨウ素標識体(1-L-PC)を合成し、黒色腫細胞への集積性及びその機序を検討した。その結果、B16黒色腫担癌マウス体内分布において、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認された。また、投与後早期より画像化に必要な対周辺組織比が得られた。更に、チロシナーゼ阻害剤による集積低下が顕著であることから、1-L-PCのチロシナーゼとの相互作用が示唆された。
アミノ酸構造を有する1-L-PCの腫瘍細胞への集積には、アミノ酸能動輸送機構の関与が少なかったことから、チロシナーゼへの親和性の向上を期待し、新たに含硫アミン誘導体(4-PCA)を考案した。4-PCAは合成により得た。その放射性ヨウ素標識体(1-PCA)は、高い標識率及び放射化学的純度で無担体標識体として得られた。B16黒色腫細胞を移植したC57BL6マウス体内分布では、1-PCAはいずれの正常組織への集積も低く、血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、滞留性も認められた。その結果、画像化に必要な対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。
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[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "Biodistribution and Urinary Excretion of 4-Iodo-L-meta-tyrosine"Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 44. 351-353 (2001)
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[Publications] Shikano N., Kawai K. et al.: "3-[^<123>I]Iodo-α-methyl-L-tyrosine as a substrate of human L-type amino acid transporter-1"Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 44. 354-356 (2001)
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[Publications] Kawai K., et al.: "Proceedings of International Symposium Albumin and α1-Acid Glycoprotein from Basic Sciences to Clinical Applications:"Competitive Displacement of Serum Protein Binding to Regulate Pharmacokinetics. Otagiri., Sugiyama Y., Testa B., Tillement J. P. eds.. 349 (2001)
