2003 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト白血病モデルマウスを用いた新たな免疫細胞療法の開発
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12557078
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| Research Institution | Dokkyo University School of Medicine |
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Principal Investigator |
三谷 絹子 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
和賀 一雄 獨協医科大学, 医学部, 講師 (00285917)
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| Keywords | AML1 / EVI-1 / ノックインマウス / 胎生致死 / ドミナント・ネガティブ効果 / 造血幹細胞腫瘍 / 白血病 / C / EBPα |
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| Research Abstract |
染色体転座の結果形成されるキメラ遺伝子を標的とする新たな免疫細胞療法を開発する目的で、本年度は慢性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の白血病化に関与するキメラ蛋白AML1/EVI-1を発現するノックインマウスを作製し、個体レベルの機能解析を行った。AML1/EVI-1ヘテロノックインマウスは胎生致死(胎生13.5日)であった。病理所見としては中枢神経系の出血および胎仔肝での成体型造血の欠如を認めた。胎生13.5日の胎仔肝の造血コロニーアッセイにおいて、骨髄球系細胞の分化抑制および形態異常が認められ、赤芽球系細胞の形成はほとんど認めなかった。また、継代培養実験にてより高い自己複製能を持つことが確認された。胎仔肝における造血系転写因子の発現については、野生型マウスと同等のPU.1の発現、および、C/EBPαの発現上昇が認められた。以上の結果から、AML1/EVI-1はAML1に対してドミナント・ネガティブ効果を持つことが個体レベルで初めて確認された。また、報告されているAML1/MTG8ノックインマウスと比較して、成体型造血における著しい分化障害を認めた。AML1/EVI-1の胎仔肝における成体型造血の異常は、造血幹細胞腫瘍の造血異常に一部類似していると考えられた。しかしながら、AML1/EVH-1ノックインマウスは胎生致死であるため白血病モデルマウスとはならず、今後コンディショナルノックインの技術を用いてAML1/EVI-1を後天的に発現するモデルマウスを作製する方針である。
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[Publications] Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells."Oncogene. 22. 59-68 (2003)
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[Publications] Qiao, Y.: "Identification of a novel fusion gene, TTL, fused to ETV6 in acute lymphoblastic leukemia with t(12;13)(p13;q14), and its implication in leukemogenesis."Leukemia. 17. 1112-1120 (2003)
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[Publications] Imai, Y.: "The corepressor mSin3A regulates phosphorylation-induced activation, intranuclear location, and stability of AML1."Mol.Cell.Biol.. 24. 1033-1043 (2003)
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[Publications] Maki, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL is negatively regulated through ERK-induced phosphorylation."Mol.Cell.Biol.. (in press).
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[Publications] Yamaguchi, Y.: "AML1 is functionally regulated through p300-mediated acetylation on specific lysine residues."J Biol Chem.. (in press).
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[Publications] Ichikawa, M.: "AML-1 is required for megakaryocytic maturation and lymphocytic differentiation, but not for maintenance of hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis."Nat Med.. (in press).
