骨髄間葉系幹細胞に関する研究:造血・造骨・血管新生の連関分子

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557082
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 須田 年生 熊本大学, 発生医学研究センター, 教授 (60118453)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾池 雄一 熊本大学, 発生医学研究センター, 助手 (90312321) ; 大根田 修 熊本大学, 発生医学研究センター, 助手 (30311872) ; 高倉 伸幸 熊本大学, 発生医学研究センター, 助教授 (80291954)
• Keywords: 造血環境 / 骨髄造血 / 間葉系幹細胞 / RANKL / RANK / 血管新生 / アンジオポエチン / ARPs

Research Abstract

以下の三つの視点に立って現在研究を展開している。
(1)破骨細胞は、単球系前駆細胞から分化し、マクロファージとの分岐機構は、造血細胞の分化決定のモデルとなりうる。
(2)破骨細胞の分化は、造血環境の構築という点において緊密に連関し、骨髄造血における重要な機能系である。
(3)造血幹細胞由来の破骨細胞と間葉系幹細胞由来の骨芽細胞によるリモデリングは、系譜の異なる細胞の相互作用を考える点で興味深い。
我々は、マウス破骨細胞前駆細胞をFACSを用いて純化し、M-CSF,RANKLの作用点を明らかにした。破骨細胞分化は、M-CSFによって発現誘導されたRANK受容体に一定の時間内に、RANKLが結合することによって完了する。M-CSFは、細胞増殖・生存に必要であり、RANKLは分化決定に不可欠と考えられる。RANKが発現していても、RANKLの結合がなければ、前駆細胞はマクロファージへと分化することより、マクロファージ分化はデフォルトの分化経路と考えることができる(J.Exp Med.1999)。さらに、我々は、破骨細胞前駆細胞のコロニー形成系の検討により、インテグリンを介する細胞接着が、破骨細胞の最終分化に重要な役割を演ずることを明らかにした(Blood,2000)。また、この破骨細胞の分化系に対して、GM-CSFは、拮抗的に作用し、樹状細胞分化を誘導する(Blood,in press)。一方、間葉系幹細胞由来の骨芽細胞が、血管新生・破骨細胞分化にどのように関与し、造血環境の構築に貢献しているかについても、アンジオポエチンおよびその新規関連分子(ARPs)を中心に解析を進めている。

Research Products

• [Publications] Takakura N: "A role for hematopoietic cells in promoting angiogenesis."Cell. 102. 199-209 (2000)
• [Publications] Ohneda O: "WECHE : a novel hematopoietic regulatory factor."Immunity. 12. 141-150 (2000)
• [Publications] Hamada K: "VEGF-C signaling pathways through VEGFR-2 and VEGFR-3 in vasculo-angiogenesis and hematopoiesis."Blood. 96. 3793-3800 (2000)
• [Publications] Miyamoto T: "An adherent condition is required for formation of multinuclear osteoclasts in the presence of M-CSF and RANKL."Blood. 96. 4335-4343 (2000)
• [Publications] Yamada Y: "Exogenous clustered neuropilin-1 enhances vasculogenesis and angiogenesis."Blood. (in press). (2001)
• [Publications] Zhang X-Q: "Stromal cells expressing ephrin-B2 promote the growth and sprouting of ephrin-B2^+ endothelial cells."Blood. (in press). (2001)