2000 Fiscal Year Annual Research Report
核内レセプターを標的とした疾患治療薬創成に関する研究
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12557088
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
牧野 雄一 東京大学, 医科学研究所, 学術振興会特別研究員
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| Keywords | 核内レセプター / 転写因子 / 遺伝子発現 / グルココルチコイド / 炎症 / 創薬 / 免疫 |
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| Research Abstract |
グルココルチコイドレセプター(GR)は生体の恒常性維持に必須であるばかりか、抗炎症薬・免疫抑制薬としてのグルココルチコイドの分子標的としても重要な核内レセプターである。しかし、臨床的にグルココルチコイドの作用と副作用は現段階では分離不可能であり、作用分離型薬剤の開発が渇望されている。すでに、GR分子内に新規薬物療法の標的となりうる領域をマッピングすることができた。すなわち、レドックス感受性アミノ酸は主にDNA結合領域に存在する。また、リガンド結合領域においてグルココルチコイドの結合、熱ショックタンパクとの結合、核移行、共役因子との相互作用を独立に制御することが可能であることを見い出しているとともに、それらの領域の機能を鋭敏かつ簡便に解析する方法論も新たに確立した。また、P.J.Kallio博士はGRのリガンド結合領域のX線結晶解析とともに作用分離型GR作動薬のプロトタイプ化合物合成にも成功している。そこで、本研究は、申請者らの独自の研究成果・方法論をもとに、GRを標的とした作用分離型GR作動薬を探索・開発することを目的としている。
平成12年度は、リガンド結合領域に変異を導入した実験から、リガンド結合領域が各種のリガンドによってきわめて多彩な制御を受けることが明らかになった。その際、リガンド結合領域の持つ複数の作用が各々独立に制御可能であることが確認された。以上の結果はGRを標的とした創薬に重要な情報を与えたといえる。
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[Publications] Naoki Maruyama,Fuminori Hirano,Noritada Yoshikawa,Kiyoshi Migita,Katsumi Eguchi,Hirotoshi Tanaka: "Thrombin Stimulates Cell Proliferation in Human Fibroblast-like Synoviocytes in Nuclear Factor-kB Activation and Protein Kinase C Mediated Pathway"J Rheumatol. 27. 2777-2785 (2000)
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[Publications] Noriaki Shimizu,Hirotoshi Tanaka,Haruma Kawaguchi,Hajime Watanabe,Hiroshi Handa, et al.: "High-performance affinity beads for identifying drug receptors"Nature Biotechnology. 18. 877-881 (2000)
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[Publications] Kiyoshi Migita,Hirotoshi Tanaka,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Yasufumi Ichinose,Satoshi Urayama,Satoshi Yamasaki,Hiroaki Ida,Yojim Kawabe,Atushi Kawakami,Katsumi Emichi: "FK506 augments glucocorticoid-mediated cyclooxygenase-2 down-regulation in human rheumatoid synovial fibroblasts"Lab.Invest.. 80(2). 135-141 (2000)
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[Publications] Hetti Poukka,Ulla Karvonen,Noritada Yoshikawa,Hirotoshi Tanaka,Jorma J.Palvimo,Olli A.Janne: "The RING finger protein SNURF modulates nuclear trafficking of the androgen receptor"J.Cell.Sci.. 113. 2991-3001 (2000)
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[Publications] Takahisa Iida,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Isao Makino,Tetsuya Nakamura,Hirotoshi Tanaka: "Functional modulation of the mineralocorticoid receptor by cisdiamminedichloroplatinum(II)"Kidney Int.. 58. 1450-1460 (2000)
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[Publications] Pilar Carrero,Kensaku Okamoto,Pascal Coumailleau,Sallyann O'Brien,Hirotoshi Tanaka,and Lorenz Poellinger: "Redox-regulated recruitment of the transcriptional coactivators CREB-Binding protein and SRC-1 to hypoxia-inducible factor 1 α"Mol.Cell.Biol.. 20. 402-415 (2000)
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[Publications] Hideto Ikushima,Yasuhiko Munakata,Tomonori Ishii,Satoshi Iwata,Masazumi Terashima,Hiritoshi Tanaka,Stuart F.Schlossman,Chikao Morimoto: "Internalization of CD26 by mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor II receptor contributes to T cell activation"Proc.Natl Acad.Sci.USA. 97(15). 8439-8444 (2000)
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[Publications] Hirotoshi Tanaka,Yuichi Makino,Kensaku Okamoto,Noritada Yoshikawa,Isao Makino: ""Redox Regulation of Cell Signaling and its Clinical Applications""Marcel Dekker Inc.. 25-47 (1999)
