ポリマー化オピオイドによる脊髄鎮痛法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12557129
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 土肥 修司 岐阜大学, 医学部, 教授 (40155627)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菊池 寛 第一製薬, 創剤研究所, 主任研究員 ; 柳舘 富美 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (60313889) ; 道野 朋洋 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (80283315)
• Keywords: オピオイド / オキソコドン / 脊髄硬膜外鎮痛 / モルヒネ / 脊髄鎮痛 / ポリマー / microsphera

Research Abstract

本研究は、このカテーテルを介して持続的に投与するという煩わしさとカテーテルを介した感染の発症を回避するため、ポリマー化したオピオイド(モルヒネ、フェンタニール、オキシコドンなど)麻酔開始時に脊髄硬膜外腔に1回注射するだけで、3〜4日間の手術後の痛みに対処することを目的として、その実現性と安全性を検討し、臨床導入への道を開くことにあった。モルヒネやオキシコドンのポリマーをmicrosphere化やpaste状にした溶液を作製が遅れている。今年度は、これを完成する。モルヒネ(分子量375.85)もオキシコドン(405.88)も脂溶性が低い(octanol/water partition coefficientとしてそれぞれ0.5、0.7、Stanski DR et al.,1982)ため、ポリマー化することが難しいので、神経周辺に注射可能な状態(paste状あるいはmcrosphere状)にする。
(1)脊髄硬膜外腔にカテーテルを留置された慢性ラットモデルを用いて、3種のオピオイドの脊髄硬膜外腔に投与し、一週間に渡って抗侵害効果を観察する。オキシコドンの脊髄クモ膜下腔の投与は、濃度依存的に鎮痛効果を発揮した。
(2)この結果をもとに、倫理委員会の承認を得た後60名の患者において、市販されているオキシコドンの溶液を、脊髄硬膜外腔の投与による手術後痛に対する鎮痛効果を、モルヒネのそれと比較した。オキシコドン(6mg/day、12mg/day)の脊髄硬膜外投与は、投与量に比例して鎮痛効果を発揮し、12mg/dayでは手術後痛に対する標準的なモルヒネの投与量である6mg/dayと同等の効果が得られた。また、オキシコドン群では、モルヒネ群に比較して嘔吐などの副作用が少なかった。
ポリマー化は完成しなかったが、オキソコドンの脊髄硬膜外腔投与による鎮痛法は、モルヒネと比較して、少ない副作用の発現率で、同等の効果がえられたという知見は、手術後痛を治療法開発のため今後の研究をすすめる上で重要である。

Research Products

• [Publications] Yanagidate F, Dohi S: "Epidural oxycodone is effective for postoperative pain relief ahd has less side effects than epidural morphine"Anesthesia Analgesia. (印刷中). (2002)
• [Publications] Takenaka-Hamaya C, Hamaya Y, Dohi S: "Epidural morphine injection after combined spinal and epidural anaesthesia"European J Anestheshiology. 19・10. 672-676 (2002)
• [Publications] 土肥修司: "非オビオイド鎮痛薬"日本臨床. 59・9. 1800-1805 (2002)
• [Publications] 柳舘富美, 土肥修司: "オキシコドン"医学のあゆみ. 200・13. 1106 (2002)